海兵隊に2年間在籍し、伍長になった後、デジェネレスは1970年代後半にWQUE-FMで放送されていた「ニューウェイブニューオーリンズ」というラジオ番組の司会を務めていた。
1979年にニューオーリンズで結成されたニューウェーブの人気バンド、ザ・コールドでベースを弾き、ソングライターも務め、2018年にルイジアナ音楽殿堂に就任した
役柄は、「Mr.Children」をオリジネート。 Hands」役を担当。
1991年、デジェネレスはNBCの「Eerie, Indiana」でスタッフライターを務めた。
1993年、デジェネレスはカール・シェーファーと共同で、「Lost Angels」というABCのパイロット脚本を作成。
1994/95年には、デジェネレスは9 Lineを執筆、制作した。
1995年、エミリー・カトラーと共同で、映画レビューのパイロット版「Movies Schmoovies」を制作、共同司会を務めました。
1995年、デジェネレスはアレックス・ハーシュラッグと共同で、トークショーを模したコメディ番組「The 4th Floor Show」を制作、共同司会を務めました。 1996/97年、デジェネレスは「Ellen」でライターを務めました。
1998年、デジェネレスはUPNのシットコム「Hits」でライターを務めました。
1980年代半ば、デジェネレスはゴーゴーのドラマー、ジーナ・ショックとロックバンド「ハウス・オブ・ショック」をキャピトル・レコードで共同設立しました。
1998年には、ニューオリンズのバンド「カウボーイマウス」でキーボードとギターを担当しました。 2006年3月、エレン・デジェネレス・ショーにカウボーイ・マウスとともに出演し、彼らの曲「The Avenue」を演奏しました。
1999年から2001年まで、デジェネレスは「The Daily Show with Jon Stewart」で特派員を務めました。
2002年には、Foxのアンディ・ラズナーと共同で、コメディパイロット版の「Your Local News」を制作しました。
デジェネレスは、ワーナー・ブラザースのカルーセル・プロダクションズの共同社長を6年間務め、スティーブ・カレルの制作会社で、「クレイジー・スタッピド・ラブ」や「インクレディブル・バートワンダーストーン」などのコメディ映画の開発に携わりました。 6670>
デジェネレスは、デヴィッド・スタインバーグがホストを務めるショータイムのシリーズ「Inside Comedy」で4シーズンにわたりエグゼクティブ・プロデューサーを務めました。
現在は、ワーナー・ブラザースの一部門で、テレピクチャーズ・プロダクションズとテレビ開発の契約をしています。
2020年のコロナウイルスのパンデミックの際、デジェネレスとリック・スプリングフィールドはオンラインシリーズ「Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner」を制作しました。 このコメディタッチのシリーズから、2曲が生まれました。 “The Wall Will Fall” と “Welcome to Your Bright New World” の2曲を制作し、収益は Feeding America に寄付された。
2020年にNBCで放映された Ellen’s Game of Games では、エグゼクティブ・プロデューサーを務めた。