Efter en tvåårig tjänstgöring i marinkåren, under vilken han nådde korpralens rang, var DeGeneres värd för ett radioprogram kallat New Wave New Orleans i slutet av 1970-talet som sändes på WQUE-FM.
Han spelade basgitarr och var låtskrivare i det populära bandet The Cold, ett new wave-band som grundades i New Orleans 1979, och invigdes i Louisiana Music Hall of Fame 2018.
Han hade ursprungligen rollen som ”Mr. Hands” i ”The Mr. Bill Show.”
1991 var DeGeneres en av författarna till Eerie, Indiana, på NBC.
1993 var DeGeneres tillsammans med Karl Schaefer medskapare till ett pilotmanus för ABC som hette Lost Angels.
Under 1994/95 skrev och producerade DeGeneres 9 Line.
1995 var han tillsammans med Emily Cutler medskapare och värd för Movies Schmoovies, en pilotfilm om filmrecensioner.
1995 var DeGeneres tillsammans med Alex Herschlag medskapare och värd för en komedishow som hette The 4th Floor Show, en låtsas talkshow. Pilotavsnittet sändes på E!
Under 1996/97 var DeGeneres författare till Ellen.
Under 1998 var DeGeneres författare till UPN:s sitcom Hits.
DeGeneres har varit författare till The Academy Awards, The Emmy Awards och The Grammy Awards.
I mitten av 1980-talet var DeGeneres med och grundade rockbandet House of Schock tillsammans med The Go-Gos trummis Gina Schock på Capitol Records.
Under 1998 spelade han keyboard och gitarr i det New Orleans-baserade bandet Cowboy Mouth. I mars 2006 medverkade han i The Ellen DeGeneres Show med Cowboy Mouth för att framföra deras låt ”The Avenue”.
DeGeneres var korrespondent i The Daily Show with Jon Stewart från 1999 till 2001.
2002 var han tillsammans med Andy Lassner på Fox medskapare till en komedipilot kallad Your Local News. DeGeneres var också värd.
DeGeneres var under sex år medordförande för Carousel Productions på Warner Bros. i sex år, Steve Carells produktionsbolag, och utvecklade komedifilmer, bland annat Crazy Stupid Love och The Incredible Burt Wonderstone. Han var exekutiv producent för båda filmerna.
DeGeneres var exekutiv producent för Showtime-serien Inside Comedy, med David Steinberg som värd, i fyra säsonger.
Han har för närvarande ett avtal om tv-utveckling med Telepictures Productions, en division av Warner Bros.
Under pandemin av coronavirus 2020 skapade DeGeneres och Rick Springfield onlineserien Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. Den komiska serien resulterade i två låtar: ”Han var exekutiv producent för Ellen’s Game of Games, som sändes på NBC 2020.
Han var exekutiv producent för Ellen’s Game of Games, som sändes på NBC 2020.