A tengerészgyalogságnál töltött kétéves szolgálati idő után, amely alatt tizedesi rangot ért el, DeGeneres az 1970-es évek végén a WQUE-FM-en sugárzott New Wave New Orleans című rádióműsort vezette.
Basszusgitározott és dalszerző volt az 1979-ben New Orleansban alapított, népszerű The Cold nevű újhullámos zenekarban. 2018-ban beiktatták a Louisiana Music Hall of Fame-be.
Ő alakította a “Mr. Hands” című sorozatban a “The Mr. Bill Show”-ban.
1991-ben DeGeneres az NBC-n futó Eerie, Indiana című sorozat egyik írója volt.
1993-ban DeGeneres Karl Schaeferrel közösen írt egy pilot forgatókönyvet az ABC számára Lost Angels címmel.
1994/95-ben DeGeneres írta és producere volt a 9 Line.
1995-ben Emily Cutlerrel közösen alkották meg és vezették a Movies Schmoovies című filmkritikai pilotot.
1995-ben DeGeneres és Alex Herschlag közösen alkották meg és vezették a The 4th Floor Show című komédiát, egy mock talk showt. A pilot epizódot az E!
1996/97-ben DeGeneres az Ellen egyik írója volt.
1998-ban DeGeneres az UPN Hits című sitcomjának írója volt.
DeGeneres az Oscar, az Emmy és a Grammy díjak írója volt.
A nyolcvanas évek közepén DeGeneres a The Go-Go’s dobosával, Gina Schockkal közösen alapította a House of Schock nevű rockzenekart a Capitol Recordsnál.
1998-ban billentyűs és gitáros volt a New Orleans-i Cowboy Mouth együttesben. 2006 márciusában megjelent a The Ellen DeGeneres Show-ban a Cowboy Mouth-szal, hogy előadják a The Avenue című dalukat.
DeGeneres 1999 és 2001 között a The Daily Show with Jon Stewart tudósítója volt.
2002-ben Andy Lassnerrel közösen készített egy komikus pilotot a Foxnál Your Local News címmel. DeGeneres műsorvezető is volt.
DeGeneres hat évig volt társelnöke a Carousel Productions-nek a Warner Bros-nál, Steve Carell produkciós cégének, amely vígjátékfilmeket fejlesztett, köztük az Őrült hülye szerelem és A hihetetlen Burt Wonderstone című filmeket. Mindkét filmnek executive producere volt.
DeGeneres négy évadon keresztül executive producere volt a Showtime Inside Comedy című sorozatának, amelynek házigazdája David Steinberg volt.
Jelenleg televíziós fejlesztési szerződése van a Telepictures Productions-nél, amely a Warner Bros. részlege.
A 2020-as koronavírus-járvány idején DeGeneres és Rick Springfield létrehozták a Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: The 60 Second Guide to Songwriting with a Partner című online sorozatot. A komikus sorozatból két dal született: “The Wall Will Fall” és “Welcome to Your Bright New World”, amelynek bevételét a Feeding America javára ajánlották fel.
Az Ellen’s Game of Games egyik executive producere volt, amelyet 2020-ban sugárzott az NBC.
.