Kahden vuoden merijalkaväen palveluksen jälkeen, jonka aikana hän saavutti korpraalin arvon, DeGeneres juonsi 1970-luvun lopulla radio-ohjelmaa nimeltä New Wave New Orleans, joka lähetettiin WQUE-FM-asemalla.
Hän soitti bassokitaraa ja oli lauluntekijänä New Orleansissa vuonna 1979 perustetussa suositussa new wave -yhtyeessä The Cold, joka vihittiin Louisianan Music Hall of Fameen vuonna 2018.
Hän oli alun perin ”Mr. Hands” sarjassa ”The Mr. Bill Show.”
Vuonna 1991 DeGeneres oli käsikirjoittajana NBC:llä pyörivässä sarjassa Eerie, Indiana.
Vuonna 1993 DeGeneres loi yhdessä Karl Schaeferin kanssa ABC:lle pilot-käsikirjoituksen nimeltä Lost Angels.
Vuosina 1994/95 DeGeneres käsikirjoitti ja tuotti 9 Line.
Vuonna 1995 hän yhdessä Emily Cutlerin kanssa loi ja juonsi Movies Schmoovies -elokuva-arvostelupilotin.
Vuonna 1995 DeGeneres ja Alex Herschlag loivat ja juonsivat yhdessä The 4th Floor Show -nimisen komediashow’n, joka oli pilkattu talk show. Pilottijakso esitettiin E!-kanavalla.
Vuonna 1996/97 DeGeneres oli käsikirjoittajana Ellen-sarjassa.
Vuonna 1998 DeGeneres oli käsikirjoittajana UPN:n komediasarjassa Hits.
DeGeneres on ollut käsikirjoittajana The Academy Awards-, The Emmy Awards- ja The Grammy Awards -ohjelmissa.
1980-luvun puolivälissä DeGeneres perusti yhdessä The Go-Go’s -yhtyeen rumpalin Gina Schockin kanssa rockyhtye House of Schockin Capitol Recordsille.
Vuonna 1998 hän soitti kosketinsoittimia ja kitaraa New Orleansissa toimivassa Cowboy Mouth -yhtyeessä. Maaliskuussa 2006 hän esiintyi The Ellen DeGeneres Show’ssa Cowboy Mouthin kanssa esittäen heidän kappaleensa ”The Avenue”.
DeGeneres oli The Daily Show with Jon Stewart -ohjelman kirjeenvaihtajana vuosina 1999-2001.
Vuonna 2002 hän loi yhdessä Andy Lassnerin kanssa Foxilla komediapilotin nimeltä Your Local News. DeGeneres toimi myös juontajana.
DeGeneres oli kuuden vuoden ajan Warner Bros:n Carousel Productionsin, Steve Carellin tuotantoyhtiön, toisena puheenjohtajana ja kehitti komediaelokuvia, kuten Crazy Stupid Love ja The Incredible Burt Wonderstone. Hän oli molempien elokuvien vastaava tuottaja.
DeGeneres oli Showtimen Inside Comedy -sarjan, jota isännöi David Steinberg, vastaava tuottaja neljän kauden ajan.
Hänellä on tällä hetkellä televisiokehityssopimus Telepictures Productionsin kanssa, joka on Warner Bros:n osasto.
Vuoden 2020 koronaviruspandemian aikana DeGeneres ja Rick Springfield loivat nettisarjan Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: 60 sekunnin opas laulujen kirjoittamiseen kumppanin kanssa. Koomisen sarjan tuloksena syntyi kaksi kappaletta: ”The Wall Will Fall” ja ”Welcome to Your Bright New World”, jonka tuotot menevät Feeding America -järjestön hyväksi.
Hän oli vastaava tuottaja Ellen’s Game of Games -ohjelmassa, joka esitettiin NBC-kanavalla vuonna 2020.
Hän oli myös vastaava tuottaja Ellen’s Game of Games -ohjelmassa, joka esitettiin NBC-kanavalla vuonna 2020.