Dopo un periodo di due anni nel Corpo dei Marines, durante il quale ha raggiunto il grado di caporale, DeGeneres ha condotto un programma radiofonico chiamato New Wave New Orleans alla fine degli anni ’70, trasmesso su WQUE-FM.
Ha suonato il basso ed è stato autore di canzoni nella popolare band The Cold, un gruppo new-wave fondato a New Orleans nel 1979, ed è stato inaugurato nella Louisiana Music Hall of Fame nel 2018.
Ha originato il ruolo di “Mr. Hands” in “The Mr. Bill Show.”
Nel 1991, DeGeneres è stato uno scrittore dello staff di Eerie, Indiana, su NBC.
Nel 1993, DeGeneres ha co-creato, con Karl Schaefer, una sceneggiatura pilota per ABC chiamata Lost Angels.
Nel 1994/95, DeGeneres ha scritto e prodotto 9 Line.
Nel 1995, lui ed Emily Cutler hanno co-creato e co-condotto Movies Schmoovies, un pilot di recensioni cinematografiche.
Nel 1995, DeGeneres e Alex Herschlag hanno co-creato e co-condotto uno show comico chiamato The 4th Floor Show, un finto talk show. L’episodio pilota è andato in onda su E!
Nel 1996/97, DeGeneres è stato uno scrittore su Ellen.
Nel 1998, DeGeneres è stato uno scrittore sulla sitcom UPN Hits.
DeGeneres è stato uno scrittore su The Academy Awards, The Emmy Awards, e The Grammy Awards.
A metà degli anni ’80, DeGeneres ha co-fondato la rock band House of Schock con la batterista delle Go-Go’s Gina Schock su Capitol Records.
Nel 1998, ha suonato le tastiere e la chitarra per la band di New Orleans Cowboy Mouth. Nel marzo 2006, è apparso al The Ellen DeGeneres Show con i Cowboy Mouth per eseguire la loro canzone “The Avenue”.
DeGeneres è stato un corrispondente del The Daily Show con Jon Stewart dal 1999 al 2001.
Nel 2002, ha co-creato, con Andy Lassner alla Fox, un pilot comico chiamato Your Local News. DeGeneres ha anche ospitato.
DeGeneres è stato co-presidente della Carousel Productions alla Warner Bros. per sei anni, la società di produzione di Steve Carell, sviluppando film comici, tra cui Crazy Stupid Love e The Incredible Burt Wonderstone. È stato produttore esecutivo di entrambi i film.
DeGeneres è stato produttore esecutivo della serie Inside Comedy di Showtime, condotta da David Steinberg, per quattro stagioni.
Ha attualmente un accordo di sviluppo televisivo con Telepictures Productions, una divisione della Warner Bros.
Durante la pandemia di coronavirus del 2020, DeGeneres e Rick Springfield hanno creato la serie online, Rick Springfield & Vance DeGeneres Presenta la miniserie: la guida di 60 secondi per scrivere canzoni con un partner. La serie comica ha prodotto due canzoni: “The Wall Will Fall” e “Welcome to Your Bright New World”, con il ricavato a favore di Feeding America.
È stato un produttore esecutivo di Ellen’s Game of Games, andato in onda sulla NBC nel 2020.