Po dwuletnim stint w Korpusie Piechoty Morskiej, podczas którego osiągnął stopień kaprala, DeGeneres był gospodarzem programu radiowego o nazwie New Wave New Orleans w późnych latach 70-tych, nadawanego na WQUE-FM.
Grał na gitarze basowej i był autorem piosenek w popularnym zespole The Cold, zespole new-wave założonym w Nowym Orleanie w 1979 roku, i został zainaugurowany do Louisiana Music Hall of Fame w 2018 roku.
Oryginalnie zagrał rolę „Mr. Hands” w „The Mr. Bill Show.”
W 1991 roku DeGeneres był pisarzem sztabowym w Eerie, Indiana, na NBC.
W 1993 roku DeGeneres współtworzył, z Karlem Schaeferem, scenariusz pilotażowy dla ABC o nazwie Lost Angels.
W 1994/95, DeGeneres napisał i wyprodukował 9 Line.
W 1995 roku, on i Emily Cutler współtworzył i współgospodarzem Movies Schmoovies, pilot przeglądu filmowego.
W 1995 roku, DeGeneres i Alex Herschlag współtworzył i współgospodarzem komediowego show o nazwie The 4th Floor Show, mock talk show. Odcinek pilotażowy został wyemitowany na E!
W 1996/97, DeGeneres był pisarzem na Ellen.
W 1998, DeGeneres był pisarzem na UPN sitcom Hits.
DeGeneres był pisarzem na The Academy Awards, The Emmy Awards, i The Grammy Awards.
W połowie lat 80. DeGeneres współtworzył zespół rockowy House of Schock z perkusistą The Go-Go’s Giną Schock na Capitol Records.
W 1998 roku grał na klawiszach i gitarze dla nowoorleańskiego zespołu Cowboy Mouth. W marcu 2006 roku pojawił się w The Ellen DeGeneres Show z Cowboy Mouth, aby wykonać ich piosenkę „The Avenue”.
DeGeneres był korespondentem w The Daily Show z Jonem Stewartem od 1999 do 2001.
W 2002 roku współtworzył, z Andym Lassnerem w Fox, pilot komediowy o nazwie Your Local News. DeGeneres był również gospodarzem.
DeGeneres był współprezesem Carousel Productions w Warner Bros. przez sześć lat, firmy produkcyjnej Steve’a Carella, rozwijającej filmy komediowe, w tym Crazy Stupid Love i The Incredible Burt Wonderstone. Był producentem wykonawczym w obu filmach.
DeGeneres był producentem wykonawczym w serialu Showtime Inside Comedy, prowadzonym przez Davida Steinberga, przez cztery sezony.
Obecnie ma umowę na rozwój telewizji w Telepictures Productions, oddziale Warner Bros.
Podczas pandemii koronawirusa w 2020 roku, DeGeneres i Rick Springfield stworzyli serię online, Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. Komediowa seria zaowocowała powstaniem dwóch piosenek: „The Wall Will Fall” i „Welcome to Your Bright New World”, z wpływami na rzecz Feeding America.
Był producentem wykonawczym w programie Ellen’s Game of Games, który został wyemitowany na NBC w 2020 roku.
.