Po dvouleté službě u námořní pěchoty, během níž dosáhl hodnosti desátníka, DeGeneres koncem 70. let 20. století moderoval rozhlasový pořad New Wave New Orleans, vysílaný na stanici WQUE-FM.
Hrával na basovou kytaru a byl autorem písní v populární novovlnné skupině The Cold, která byla založena v New Orleans v roce 1979 a v roce 2018 byla uvedena do louisianské hudební síně slávy.
Původně hrál roli „Mr. Hands“ v pořadu „The Mr. Bill Show“.
V roce 1991 DeGeneres působil jako scenárista seriálu Eerie, Indiana na stanici NBC.
V roce 1993 DeGeneres společně s Karlem Schaeferem vytvořil scénář pilotního dílu pro stanici ABC s názvem Lost Angels.
V letech 1994/95 DeGeneres napsal a produkoval seriál 9 Line.
V roce 1995 společně s Emily Cutlerovou vytvořil a moderoval pilotní díl filmové revue Movies Schmoovies.
V roce 1995 DeGeneres společně s Alexem Herschlagem vytvořil a moderoval komediální pořad The 4th Floor Show, zesměšňující talk show. Pilotní díl byl odvysílán na stanici E!
V letech 1996/97 se DeGeneresová podílela na scénáři pořadu Ellen.
V roce 1998 se DeGeneresová podílela na scénáři sitcomu Hits televize UPN.
DeGeneresová se podílela na scénáři pořadů The Academy Awards, The Emmy Awards a The Grammy Awards.
V polovině 80. let DeGeneres spoluzaložil rockovou skupinu House of Schock s bubeníkem skupiny The Go-Go’s Ginou Schockem u Capitol Records.
V roce 1998 hrál na klávesy a kytaru v neworleanské skupině Cowboy Mouth. V březnu 2006 vystoupil s kapelou Cowboy Mouth v pořadu The Ellen DeGeneres Show, kde předvedl jejich píseň „The Avenue“.
DeGeneres byl v letech 1999-2001 korespondentem pořadu The Daily Show with Jon Stewart.
V roce 2002 vytvořil společně s Andym Lassnerem ve společnosti Fox pilotní díl komedie Your Local News. DeGeneres ho také moderoval.
DeGeneres byl šest let spoluprezidentem Carousel Productions u Warner Bros. v produkční společnosti Steva Carella, kde vyvíjel komediální filmy, včetně Bláznivé hloupé lásky a Neuvěřitelného Burta Wonderstona. Na obou filmech se podílel jako výkonný producent.
DeGeneres byl po čtyři sezóny výkonným producentem seriálu Inside Comedy, který na stanici Showtime uváděl David Steinberg.
V současné době má smlouvu o televizním vývoji ve společnosti Telepictures Productions, divizi společnosti Warner Bros.
Během pandemie koronaviru v roce 2020 vytvořili DeGeneres a Rick Springfield online seriál Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. Výsledkem komediálního seriálu jsou dvě písně: „The Wall Will Fall“ a „Welcome to Your Bright New World“, jejíž výtěžek byl určen na podporu programu Feeding America.
Byl výkonným producentem pořadu Ellen’s Game of Games, který se vysílal na stanici NBC v roce 2020.
.