După o perioadă de doi ani în Corpul Pușcașilor Marini, timp în care a ajuns la rangul de caporal, DeGeneres a găzduit un program de radio numit New Wave New Orleans la sfârșitul anilor 1970, difuzat pe WQUE-FM.
A cântat la chitară bas și a fost compozitor în populara trupă The Cold, o formație new-wave înființată în New Orleans în 1979, și a fost inaugurat în Louisiana Music Hall of Fame în 2018.
A fost inițiatorul rolului „Mr. Hands” în „The Mr. Bill Show.”
În 1991, DeGeneres a fost scenarist în serialul Eerie, Indiana, de pe NBC.
În 1993, DeGeneres a co-creat, împreună cu Karl Schaefer, un scenariu pilot pentru ABC numit Lost Angels.
În 1994/95, DeGeneres a scris și produs 9 Line.
În 1995, el și Emily Cutler au co-creat și co-prezentat Movies Schmoovies, un pilot de recenzii de filme.
În 1995, DeGeneres și Alex Herschlag au co-creat și co-prezentat un show de comedie numit The 4th Floor Show, un talk show simulat. Episodul pilot a fost difuzat pe E!
În 1996/97, DeGeneres a fost scenarist la emisiunea Ellen.
În 1998, DeGeneres a fost scenarist la sitcomul UPN Hits.
DeGeneres a fost scenarist la Premiile Oscar, Premiile Emmy și Premiile Grammy.
La mijlocul anilor 1980, DeGeneres a co-fondat trupa rock House of Schock împreună cu toboșarul trupei The Go-Go’s, Gina Schock, la Capitol Records.
În 1998, a cântat la clape și chitară pentru trupa Cowboy Mouth din New Orleans. În martie 2006, a apărut în emisiunea The Ellen DeGeneres Show cu Cowboy Mouth pentru a interpreta piesa lor „The Avenue”.
DeGeneres a fost corespondent la The Daily Show with Jon Stewart din 1999 până în 2001.
În 2002, a co-creat, împreună cu Andy Lassner la Fox, un pilot de comedie numit Your Local News. DeGeneres a fost, de asemenea, gazdă.
DeGeneres a fost co-președinte al Carousel Productions la Warner Bros. timp de șase ani, compania de producție a lui Steve Carell, dezvoltând filme de comedie, inclusiv Crazy Stupid Love și The Incredible Burt Wonderstone. A fost producător executiv la ambele filme.
DeGeneres a fost producător executiv la serialul Showtime Inside Comedy, prezentat de David Steinberg, timp de patru sezoane.
În prezent are un contract de dezvoltare de televiziune la Telepictures Productions, o divizie a Warner Bros.
În timpul pandemiei de coronavirus din 2020, DeGeneres și Rick Springfield au creat serialul online, Rick Springfield & Vance DeGeneres prezintă miniseria: Ghidul de 60 de secunde pentru a compune cântece cu un partener. Seria comică a avut ca rezultat două cântece: „The Wall Will Fall” (Zidul va cădea) și „Welcome to Your Bright New World” (Bun venit în noua ta lume luminoasă), cu încasări în beneficiul Feeding America.
A fost producător executiv al emisiunii Ellen’s Game of Games, care a fost difuzată pe NBC în 2020.
.