Après un passage de deux ans dans le corps des Marines, au cours duquel il a atteint le grade de caporal, DeGeneres a animé une émission de radio appelée New Wave New Orleans à la fin des années 1970, diffusée sur WQUE-FM.
Il a joué de la guitare basse et a été auteur-compositeur dans le groupe populaire The Cold, un groupe new-wave fondé à la Nouvelle-Orléans en 1979, et a été inauguré au Louisiana Music Hall of Fame en 2018.
Il est à l’origine du rôle de « Mr. Hands » dans « The Mr. Bill Show. »
En 1991, DeGeneres était un scénariste de l’équipe de Eerie, Indiana, sur NBC.
En 1993, DeGeneres a co-créé, avec Karl Schaefer, un scénario pilote pour ABC appelé Lost Angels.
En 1994/95, DeGeneres a écrit et produit 9 Line.
En 1995, il a co-créé et co-animé avec Emily Cutler Movies Schmoovies, un pilote de critique de films.
En 1995, DeGeneres et Alex Herschlag ont co-créé et co-animé une émission comique appelée The 4th Floor Show, un talk-show fictif. L’épisode pilote a été diffusé sur E!
En 1996/97, DeGeneres a été scénariste sur Ellen.
En 1998, DeGeneres a été scénariste sur la sitcom Hits de UPN.
DeGeneres a été scénariste sur les Academy Awards, les Emmy Awards et les Grammy Awards.
Au milieu des années 1980, DeGeneres a cofondé le groupe de rock House of Schock avec la batteuse des Go-Go’s, Gina Schock, sur Capitol Records.
En 1998, il a joué des claviers et de la guitare pour le groupe Cowboy Mouth, basé à la Nouvelle-Orléans. En mars 2006, il est apparu dans l’émission The Ellen DeGeneres Show avec Cowboy Mouth pour interpréter leur chanson « The Avenue ».
DeGeneres a été correspondant du Daily Show avec Jon Stewart de 1999 à 2001.
En 2002, il a co-créé, avec Andy Lassner à Fox, un pilote comique appelé Your Local News. DeGeneres a également été animateur.
DeGeneres a été coprésident de Carousel Productions chez Warner Bros pendant six ans, la société de production de Steve Carell, développant des films comiques, notamment Crazy Stupid Love et The Incredible Burt Wonderstone. Il était producteur exécutif sur les deux films.
DeGeneres a été producteur exécutif sur la série Inside Comedy de Showtime, animée par David Steinberg, pendant quatre saisons.
Il a actuellement un accord de développement de télévision à Telepictures Productions, une division de Warner Bros.
Pendant la pandémie de coronavirus de 2020, DeGeneres et Rick Springfield ont créé la série en ligne, Rick Springfield &Vance DeGeneres Present the Miniseries : the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. La série comique a donné lieu à deux chansons : « The Wall Will Fall » et « Welcome to Your Bright New World », dont les recettes ont été reversées à Feeding America.
Il a été producteur exécutif de la série Ellen’s Game of Games, diffusée sur NBC en 2020.