Después de un período de dos años en el Cuerpo de Marines, durante el cual alcanzó el rango de cabo, DeGeneres presentó un programa de radio llamado New Wave New Orleans a finales de la década de 1970, emitido en WQUE-FM.
Tocaba el bajo y era compositor en el popular grupo The Cold, una banda de nueva ola fundada en Nueva Orleans en 1979, y fue inaugurado en el Salón de la Fama de la Música de Luisiana en 2018.
Originó el papel de «Mr. Hands» en «The Mr. Bill Show».
En 1991, DeGeneres fue guionista de Eerie, Indiana, en la NBC.
En 1993, DeGeneres co-creó, con Karl Schaefer, un guión piloto para la ABC llamado Lost Angels.
En 1994/95, DeGeneres escribió y produjo 9 Line.
En 1995, él y Emily Cutler cocrearon y copresentaron Movies Schmoovies, un programa piloto de crítica de películas.
En 1995, DeGeneres y Alex Herschlag cocrearon y copresentaron un programa de comedia llamado The 4th Floor Show, un falso programa de entrevistas. El episodio piloto se emitió en E!
En 1996/97, DeGeneres fue guionista en Ellen.
En 1998, DeGeneres fue guionista en la comedia de UPN Hits.
DeGeneres ha sido guionista en los Premios de la Academia, los Premios Emmy y los Premios Grammy.
A mediados de la década de 1980, DeGeneres cofundó el grupo de rock House of Schock con la batería de The Go-Go’s, Gina Schock, en Capitol Records.
En 1998, tocó los teclados y la guitarra en el grupo de Nueva Orleans Cowboy Mouth. En marzo de 2006, apareció en The Ellen DeGeneres Show con Cowboy Mouth para interpretar su canción «The Avenue».
DeGeneres fue corresponsal en The Daily Show con Jon Stewart de 1999 a 2001.
En 2002, co-creó, con Andy Lassner en Fox, un piloto de comedia llamado Your Local News. DeGeneres también fue presentador.
DeGeneres fue copresidente de Carousel Productions en Warner Bros. durante seis años, la productora de Steve Carell, desarrollando películas de comedia, incluyendo Crazy Stupid Love y The Incredible Burt Wonderstone. Fue productor ejecutivo de ambas películas.
DeGeneres fue productor ejecutivo de la serie de Showtime Inside Comedy, presentada por David Steinberg, durante cuatro temporadas.
Actualmente tiene un acuerdo de desarrollo televisivo en Telepictures Productions, una división de Warner Bros.
Durante la pandemia de coronavirus de 2020, DeGeneres y Rick Springfield crearon la serie online, Rick Springfield &Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. La serie cómica dio lugar a dos canciones: «The Wall Will Fall» y «Welcome to Your Bright New World», cuyos beneficios se destinaron a Feeding America.
Fue productor ejecutivo de Ellen’s Game of Games, que se emitió en la NBC en 2020.