Efter et toårigt ophold i marinekorpset, hvor han nåede rang af korporal, var DeGeneres vært for et radioprogram kaldet New Wave New Orleans i slutningen af 1970’erne, som blev sendt på WQUE-FM.
Han spillede basguitar og var sangskriver i det populære band The Cold, et new-wave band, der blev grundlagt i New Orleans i 1979, og blev indlemmet i Louisiana Music Hall of Fame i 2018.
Han var oprindeligt med i rollen som “Mr. Hands” i “The Mr. Bill Show.”
I 1991 var DeGeneres medforfatter på Eerie, Indiana, på NBC.
I 1993 var DeGeneres medskaber sammen med Karl Schaefer af et pilotmanuskript til ABC, kaldet Lost Angels.
I 1994/95 skrev og producerede DeGeneres 9 Line.
I 1995 var han og Emily Cutler med til at skabe og være medvært på Movies Schmoovies, et pilotprogram om filmanmeldelser.
I 1995 var DeGeneres og Alex Herschlag med til at skabe og være medvært på et komedieshow kaldet The 4th Floor Show, et mock talkshow. Pilotafsnittet blev sendt på E!
I 1996/97 var DeGeneres forfatter på Ellen.
I 1998 var DeGeneres forfatter på UPN-sitcom’en Hits.
DeGeneres har været forfatter på The Academy Awards, The Emmy Awards og The Grammy Awards.
I midten af 1980’erne var DeGeneres medstifter af rockbandet House of Schock sammen med The Go-Go’s-trommeslager Gina Schock på Capitol Records.
I 1998 spillede han keyboards og guitar for det New Orleans-baserede band Cowboy Mouth. I marts 2006 optrådte han i The Ellen DeGeneres Show med Cowboy Mouth for at fremføre deres sang “The Avenue”.
DeGeneres var korrespondent i The Daily Show with Jon Stewart fra 1999 til 2001.
I 2002 var han sammen med Andy Lassner på Fox med til at skabe et komediepilotprogram kaldet Your Local News. DeGeneres var også vært.
DeGeneres var i seks år medformand for Carousel Productions hos Warner Bros. i seks år, Steve Carells produktionsselskab, og udviklede komediefilm, herunder Crazy Stupid Love og The Incredible Burt Wonderstone. Han var executive producer på begge film.
DeGeneres var executive producer på Showtime-serien Inside Comedy, med David Steinberg som vært, i fire sæsoner.
Han har i øjeblikket en tv-udviklingsaftale hos Telepictures Productions, en afdeling af Warner Bros.
Under coronavirus-pandemien i 2020 skabte DeGeneres og Rick Springfield onlineserien Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: The 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. Den komiske serie resulterede i to sange: “The Wall Will Fall” og “Welcome to Your Bright New World”, og indtægterne gik til Feeding America.
Han var executive producer på Ellen’s Game of Games, som blev sendt på NBC i 2020.