Após um período de dois anos no Corpo de Fuzileiros Navais, durante o qual alcançou o posto de cabo, DeGeneres hospedou um programa de rádio chamado New Wave New Orleans no final dos anos 70, transmitido no WQUE-FM.
Ele tocava baixo e era compositor da popular banda The Cold, uma banda new-wave fundada em Nova Orleans em 1979, e foi inaugurada no Louisiana Music Hall of Fame em 2018.
Ele originou o papel de “Mr. Hands” em “The Mr. Bill Show”.
Em 1991, DeGeneres foi escritor da Eerie, Indiana, na NBC.
Em 1993, DeGeneres co-criou, com Karl Schaefer, um roteiro piloto para o ABC chamado Lost Angels.
Em 1994/95, DeGeneres escreveu e produziu 9 Line.
Em 1995, ele e Emily Cutler co-criaram e co-produziram Filmes Schmoovies, um piloto de crítica de cinema.
Em 1995, DeGeneres e Alex Herschlag co-criaram e co-organizaram um programa de comédia chamado The 4th Floor Show, um talk show falso. O episódio piloto transmitido em E!
Em 1996/97, DeGeneres foi um escritor em Ellen.
Em 1998, DeGeneres foi um escritor em UPN sitcom Hits.
DeGeneres foi um escritor em The Academy Awards, The Emmy Awards, e The Grammy Awards.
Em meados dos anos 80, DeGeneres co-fundou a banda de rock House of Schock com a baterista do The Go-Go Gina Schock na Capitol Records.
Em 1998, ele tocou teclados e guitarra para a banda Cowboy Mouth, baseada em Nova Orleans. Em março de 2006, ele apareceu no The Ellen DeGeneres Show com Cowboy Mouth para apresentar sua música “The Avenue”.
DeGeneres foi correspondente no The Daily Show com Jon Stewart de 1999 a 2001.
Em 2002, ele co-criou, com Andy Lassner na Fox, um piloto de comédia chamado Your Local News. DeGeneres também apresentou.
DeGeneres foi co-presidente da Carousel Productions na Warner Bros. durante seis anos, a produtora de Steve Carell, desenvolvendo filmes de comédia, incluindo Crazy Stupid Love e The Incredible Burt Wonderstone. Ele foi produtor executivo dos dois filmes.
DeGeneres foi produtor executivo da série Showtime Inside Comedy, apresentada por David Steinberg, por quatro temporadas.
Ele atualmente tem um acordo de desenvolvimento televisivo na Telepictures Productions, uma divisão da Warner Bros.
Durante a pandemia do coronavírus de 2020, DeGeneres e Rick Springfield criaram a série online, Rick Springfield & Vance DeGeneres Apresenta a Minissérie: o 60 Segundo Guia para Escrever Canções com um Parceiro. A série de banda desenhada resultou em duas músicas: “The Wall Will Fall” e “Welcome to Your Bright New World”, com os lucros beneficiando Feeding America.
Ele foi um produtor executivo no Game of Games da Ellen, que foi ao ar na NBC em 2020.