Na een periode van twee jaar bij de marine, waarin hij de rang van korporaal bereikte, presenteerde DeGeneres eind jaren zeventig een radioprogramma met de naam New Wave New Orleans, dat werd uitgezonden op WQUE-FM.
Hij speelde basgitaar en was songwriter in de populaire band The Cold, een new-wave band opgericht in New Orleans in 1979, en werd in 2018 ingehuldigd in de Louisiana Music Hall of Fame.
Hij creëerde de rol van “Mr. Hands” in “The Mr. Bill Show.”
In 1991, DeGeneres was een stafschrijver op Eerie, Indiana, op NBC.
In 1993, DeGeneres co-created, met Karl Schaefer, een pilot script voor ABC genaamd Lost Angels.
In 1994/95, DeGeneres schreef en produceerde 9 Line.
In 1995, hij en Emily Cutler co-created en co-hosted Movies Schmoovies, een film review pilot.
In 1995, DeGeneres en Alex Herschlag co-created en co-hosted een comedy show genaamd The 4th Floor Show, een mock talk show. De pilot aflevering werd uitgezonden op E!
In 1996/97, DeGeneres was een schrijver op Ellen.
In 1998, DeGeneres was een schrijver op de UPN sitcom Hits.
DeGeneres is een schrijver op The Academy Awards, The Emmy Awards, en The Grammy Awards.
In het midden van de jaren tachtig was DeGeneres medeoprichter van de rockband House of Schock met The Go-Go’s drummer Gina Schock op Capitol Records.
In 1998 speelde hij keyboards en gitaar voor de New Orleans-based band Cowboy Mouth. In maart 2006 verscheen hij met Cowboy Mouth in The Ellen DeGeneres Show om hun nummer “The Avenue” uit te voeren.
DeGeneres was van 1999 tot 2001 correspondent bij The Daily Show met Jon Stewart.
In 2002 maakte hij samen met Andy Lassner bij Fox een comedy-pilot genaamd Your Local News. DeGeneres was ook presentator.
DeGeneres was zes jaar lang co-president van Carousel Productions bij Warner Bros., de productiemaatschappij van Steve Carell, die komediefilms ontwikkelde, waaronder Crazy Stupid Love en The Incredible Burt Wonderstone. Hij was uitvoerend producent bij beide films.
DeGeneres was vier seizoenen uitvoerend producent bij de Showtime-serie Inside Comedy, gehost door David Steinberg.
Hij heeft momenteel een televisie-ontwikkelingsdeal bij Telepictures Productions, een divisie van Warner Bros.
Tijdens de coronavirus pandemie van 2020, creëerden DeGeneres en Rick Springfield de online serie, Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. De komische serie resulteerde in twee liedjes: “The Wall Will Fall” en “Welcome to Your Bright New World”, waarvan de opbrengst ten goede komt aan Feeding America.
Hij was uitvoerend producent van Ellen’s Game of Games, dat in 2020 op NBC werd uitgezonden.