La Universidad de Tennessee se fundó con el nombre de Blount College, en honor al Gobernador del Territorio William Blount, y fue constituida el 10 de septiembre de 1794 por la legislatura del Territorio del Suroeste, reunida en Knoxville. Ubicada en un único edificio en un pueblo fronterizo de cuarenta casas y doscientos residentes, la universidad parece haber sido una empresa demasiado ambiciosa. Las motivaciones de los fundadores siguen siendo desconocidas, pero probablemente siguieron la tendencia postrevolucionaria de fundar universidades con el fin de crear una ciudadanía educada para el nuevo experimento de gobierno republicano. Aunque el primer presidente fue el ministro presbiteriano local y siete de los diez primeros presidentes eran clérigos, el colegio no era sectario.
El colegio tuvo una existencia precaria. Sólo un estudiante se graduó, y la universidad dependía de la matrícula para su apoyo financiero. En 1807, la legislatura estatal volvió a fundar el colegio como East Tennessee College y mejoró sus perspectivas financieras con la concesión de tierras públicas. Cuando el primer presidente, Samuel Carrick, murió en 1809, la universidad cerró durante una década. El East Tennessee College reabrió sus puertas en 1820 y, ocho años después, se trasladó a un nuevo edificio en una colina a las afueras de la ciudad. En 1840 la institución tenía un nuevo nombre, East Tennessee University, pero sus perspectivas seguían siendo inciertas. Durante los siguientes veinte años, hubo varios presidentes, y el profesorado nunca fue más de cinco. Aproximadamente la mitad de los 100 estudiantes estaban matriculados en el Departamento Preparatorio, que actuaba como escuela secundaria para preparar a los estudiantes para su admisión en el curso universitario regular.
Durante la Guerra Civil, la universidad cerró; ambos ejércitos ocuparon sucesivamente los edificios como hospitales, y al final de la guerra, el área circundante estaba desprovista de cualquier vegetación. Thomas Humes, que se convirtió en presidente de la universidad en 1865, había sido un simpatizante de la Unión y utilizó su influencia para conseguir 18.500 dólares del gobierno federal como restitución por los daños de la guerra. En 1869, la legislatura estatal designó a la universidad como destinataria de los fondos proporcionados por la Ley Morrill de 1862. Esta ley federal otorgaba a los estados concesiones de tierras o guiones para el establecimiento de colegios y universidades que enseñaran agricultura, artes mecánicas y ciencias militares. Esta ayuda a la fortuna de la universidad la convirtió en receptora de los intereses anuales de unos 400.000 dólares, unos 24.000 dólares.
En 1879 el estado cambió el nombre de la institución por el de Universidad de Tennessee. Al solicitar el cambio, los fideicomisarios expresaron la esperanza de que el cambio de nombre inspirara a la legislatura a proporcionar un apoyo financiero regular, pero esta generosidad tuvo que esperar otros veinticinco años. Mientras tanto, la institución trató de convertirse en una universidad con algo más que el nombre por sus propios medios. Un claustro de profesores, algo encorsetado y de orientación clásica, era reacio a cambiar el rumbo de la universidad, pero el presidente que asumió el cargo en 1887 no lo era. Charles Dabney, el primer presidente con un doctorado, reestructuró la facultad y la institución. Eliminó con éxito el departamento preparatorio, puso fin al régimen militar que regía la vida estudiantil y creó una facultad de derecho y un departamento de educación (bajo la dirección de Philander Claxton). Desde 1902 hasta 1918, otra innovación, la Escuela de Verano del Sur de la universidad, mejoró la preparación de unos 32.000 profesores de escuelas públicas regionales. En 1892 las mujeres fueron admitidas provisionalmente y al año siguiente se les concedió la admisión incondicional. Celoso defensor de la mejora de la educación pública tanto para blancos como para negros y autor del influyente tratado Universal Education in the South (1936), Dabney resultó ser demasiado liberal para los administradores y se marchó en 1904 a la presidencia de la Universidad de Cincinnati. Su sucesor, Brown Ayres, continuó fortaleciendo los programas académicos de la universidad y persuadió a la legislatura para que instituyera una serie de asignaciones anuales regulares para el funcionamiento de la institución, cuyo punto culminante fue la primera asignación de un millón de dólares en 1917.
En el siglo XX, la Universidad de Tennessee surgió como una universidad moderna, con escuelas profesionales de medicina, odontología, enfermería y farmacia, todas ubicadas en Memphis. Esta institución se conoce ahora como la Universidad de Tennessee, Memphis, el Centro de Servicios de Salud. El campus de Knoxville ofrece programas de agricultura, arquitectura y planificación, artes y ciencias, negocios, comunicaciones, educación, ingeniería, ecología humana, ciencias de la información, derecho, enfermería, trabajo social y medicina veterinaria que conducen a títulos de grado, postgrado y profesionales. Otros campus se encuentran en Martin y Tullahoma, donde se creó un Instituto Espacial en 1964. En 1969, la Universidad de Chattanooga, una institución privada fundada en 1886, se incorporó al nuevo «sistema» universitario, con un presidente en Knoxville y rectores en los campus. De 1971 a 1979 la universidad mantuvo un campus en Nashville antes de que se ordenara su cierre y se fusionara con la Universidad Estatal de Tennessee como parte del programa estatal de desegregación.
A pesar del apoyo financiero de las arcas públicas, las asignaciones nunca han financiado adecuadamente la universidad. En la actualidad, la financiación estatal aporta aproximadamente un tercio del presupuesto de la institución. Un agresivo programa de desarrollo instituido por el presidente Andrew D. Holt (1959-70) produjo donaciones que dieron lugar a una dotación de más de 410 millones de dólares a finales de 1996.
Aparte de la admisión de mujeres a finales del siglo XIX, el cambio más importante en el alumnado se produjo en 1952, cuando los afroamericanos fueron admitidos en las escuelas de posgrado y de derecho por orden de un tribunal federal. Nueve años más tarde, los administradores abrieron voluntariamente las puertas a los estudiantes universitarios negros. En la actualidad, la matriculación de negros oscila entre el 5% en el campus de Knoxville, el 10% en Memphis y el 13-14% en Chattanooga y Martin. En el año 2000, la universidad contaba con más de 26.000 estudiantes en el campus de Knoxville y unos cuatrocientos programas de grado y posgrado.
Aunque la universidad ha adquirido una reputación nacional tanto en el atletismo masculino como en el femenino -el equipo de baloncesto de los Lady Vols ha ganado seis campeonatos nacionales y el equipo de fútbol de los Volunteers el campeonato nacional en 1951 y 1998-, la institución también ha producido un premio Nobel, siete becarios Rhodes, seis ganadores del Premio Pulitzer, dos ganadores del Premio Nacional del Libro, nueve senadores de Estados Unidos y un juez asociado del Tribunal Supremo de Estados Unidos. Sus más de 230.000 alumnos vivos son testigos del éxito de la universidad en el cumplimiento de su misión de preparar a los habitantes de Tennessee para su papel como ciudadanos del estado y de la nación y ayudarles a desarrollar su propio potencial.