Die Universität von Tennessee wurde als Blount College gegründet, benannt nach dem Territorialgouverneur William Blount, und am 10. September 1794 von der Legislative des Südwestterritoriums in Knoxville gegründet. Das College, das in einem einzigen Gebäude in einem Grenzdorf mit vierzig Häusern und zweihundert Einwohnern untergebracht war, scheint ein überambitioniertes Unterfangen gewesen zu sein. Die Beweggründe der Gründer sind nicht bekannt, aber wahrscheinlich folgten sie dem postrevolutionären Trend zur Gründung von Colleges, um eine gebildete Bürgerschaft für das neue Experiment einer republikanischen Regierung zu schaffen. Obwohl der erste Präsident der örtliche presbyterianische Pfarrer war und sieben der ersten zehn Präsidenten Geistliche waren, war das College nicht konfessionell gebunden.
Das College hatte eine prekäre Existenz. Nur ein Student machte seinen Abschluss, und das College war auf Studiengebühren angewiesen, um sich zu finanzieren. Im Jahr 1807 gab die Legislative des Bundesstaates dem College den Namen East Tennessee College und verbesserte seine finanziellen Aussichten durch die Zuweisung von öffentlichem Land. Als der erste Präsident, Samuel Carrick, 1809 starb, wurde das College für ein Jahrzehnt geschlossen. Das East Tennessee College wurde 1820 wiedereröffnet und zog acht Jahre später in ein neues Gebäude auf einem Hügel außerhalb der Stadt. Bis 1840 trug die Einrichtung einen neuen Namen, East Tennessee University, aber ihre Aussichten waren weiterhin ungewiss. In den nächsten zwanzig Jahren gab es mehrere Präsidenten, und der Lehrkörper bestand nie aus mehr als fünf Personen. Etwa die Hälfte der 100 Studenten war in der Vorbereitungsabteilung eingeschrieben, die als Sekundarschule fungierte, um die Studenten auf die Aufnahme in das reguläre College vorzubereiten.
Während des Bürgerkriegs wurde die Universität geschlossen; beide Armeen belegten die Gebäude nacheinander als Lazarette, und am Ende des Krieges war das umliegende Gelände völlig vegetationslos. Thomas Humes, der 1865 Präsident der Universität wurde, war ein Sympathisant der Union gewesen und nutzte seinen Einfluss, um von der Bundesregierung 18.500 Dollar als Entschädigung für Kriegsschäden zu erhalten. Im Jahr 1869 bestimmte die Legislative des Bundesstaates die Universität als Empfängerin der im Morrill Act von 1862 vorgesehenen Mittel. Dieses Bundesgesetz gewährte den Staaten Landzuschüsse oder Stipendien für die Gründung von Colleges und Universitäten, die Landwirtschaft, Maschinenbau und Militärwissenschaften lehren sollten. Dieser Segen für die Universität machte sie zum Empfänger der jährlichen Zinsen von rund 400.000 Dollar, etwa 24.000 Dollar.
Im Jahr 1879 benannte der Staat die Einrichtung in Universität von Tennessee um. Mit dem Antrag auf Umbenennung drückten die Kuratoren die Hoffnung aus, dass die Namensänderung die Legislative zu regelmäßiger finanzieller Unterstützung bewegen würde, aber diese Großzügigkeit musste noch fünfundzwanzig Jahre warten. In der Zwischenzeit bemühte sich die Einrichtung aus eigener Kraft, eine Universität zu werden, die mehr als nur den Namen trägt. Eine etwas verschlossene und klassisch orientierte Fakultät zögerte, die Richtung der Universität zu ändern, aber der Präsident, der 1887 das Amt übernahm, war nicht bereit dazu. Charles Dabney, der erste Präsident mit Doktortitel, formte die Fakultät und die Einrichtung um. Er schaffte erfolgreich die vorbereitende Abteilung ab, beendete das Militärregime, das das Studentenleben bestimmte, und gründete eine juristische Fakultät und eine Abteilung für Erziehungswissenschaften (unter Philander Claxton). Von 1902 bis 1918 förderte eine weitere Neuerung, die Summer School of the South, die Ausbildung von etwa 32.000 Lehrern an öffentlichen Schulen in der Region. Im Jahr 1892 wurden Frauen vorläufig zugelassen und erhielten im folgenden Jahr die uneingeschränkte Zulassung. Als eifriger Verfechter einer besseren öffentlichen Bildung sowohl für Weiße als auch für Schwarze und Autor der einflussreichen Abhandlung Universal Education in the South (1936) erwies sich Dabney für die Kuratoren als zu liberal und verließ die Universität 1904, um den Vorsitz der University of Cincinnati zu übernehmen. Sein Nachfolger Brown Ayres baute die akademischen Programme der Universität weiter aus und überzeugte die Legislative, eine Reihe regelmäßiger jährlicher Mittelzuweisungen für den Betrieb der Einrichtung einzuführen, die 1917 in der ersten Million Dollar gipfelten.
Im zwanzigsten Jahrhundert entwickelte sich die University of Tennessee zu einer modernen Universität mit Fachschulen für Medizin, Zahnmedizin, Krankenpflege und Pharmazie, die sich alle in Memphis befanden. Diese Einrichtung ist heute unter dem Namen University of Tennessee, Memphis, the Health Services Center bekannt. Der Campus in Knoxville bietet Studiengänge in den Bereichen Landwirtschaft, Architektur und Planung, Kunst und Wissenschaften, Wirtschaft, Kommunikation, Pädagogik, Ingenieurwesen, Humanökologie, Informationswissenschaften, Recht, Krankenpflege, Sozialarbeit und Veterinärmedizin an, die mit einem Bachelor-, einem Master- und einem Berufsabschluss abgeschlossen werden können. Weitere Campusse befinden sich in Martin und Tullahoma, wo 1964 ein Raumfahrtinstitut eingerichtet wurde. 1969 wurde die University of Chattanooga, eine 1886 gegründete Privatuniversität, in das neu gegründete Universitätssystem aufgenommen, mit einem Präsidenten in Knoxville und Campus-Kanzlern. Von 1971 bis 1979 unterhielt die Universität einen Campus in Nashville, bevor dessen Schließung und Zusammenlegung mit der Tennessee State University im Rahmen des staatlichen Desegregationsprogramms angeordnet wurde.
Trotz der finanziellen Unterstützung aus öffentlichen Kassen wurde die Universität nie angemessen finanziert. Die staatlichen Mittel machen derzeit etwa ein Drittel des Budgets aus. Ein aggressives Entwicklungsprogramm, das von Präsident Andrew D. Holt (1959-70) ins Leben gerufen wurde, führte zu Schenkungen, die bis Ende 1996 zu einem Stiftungsvermögen von mehr als 410 Millionen Dollar führten.
Abgesehen von der Zulassung von Frauen am Ende des neunzehnten Jahrhunderts kam die wichtigste Veränderung in der Studentenschaft 1952, als Afroamerikaner auf Anordnung eines Bundesgerichts zu Graduierten- und Juraschulen zugelassen wurden. Neun Jahre später öffneten die Kuratoren freiwillig die Türen für schwarze Studenten. Der Anteil der schwarzen Studenten schwankt derzeit zwischen fünf Prozent auf dem Campus in Knoxville, 10 Prozent in Memphis und 13-14 Prozent in Chattanooga und Martin. Im Jahr 2000 zählte die Universität auf dem Campus in Knoxville mehr als 26.000 Studenten und bot rund vierhundert Studiengänge an, die mit einem Bachelor- oder einem Masterabschluss abgeschlossen werden konnten.
Die Universität hat sich sowohl in der Männer- als auch in der Frauen-Leichtathletik einen nationalen Ruf erworben – das Basketball-Team der Lady Vols hat sechs nationale Meisterschaften gewonnen und das Football-Team der Volunteers hat 1951 und 1998 die nationale Meisterschaft errungen – und hat außerdem einen Nobelpreisträger, sieben Rhodes-Stipendiaten, sechs Pulitzer-Preisträger, zwei Gewinner des National Book Award, neun US-Senatoren und einen stellvertretenden Richter des Obersten Gerichtshofs der USA hervorgebracht. Die über 230.000 lebenden Alumni zeugen vom Erfolg der Universität bei der Erfüllung ihres Auftrags, die Bürger von Tennesse auf ihre Rolle als Bürger des Staates und der Nation vorzubereiten und ihnen zu helfen, ihr eigenes Potenzial zu verwirklichen.