Uniwersytet Tennessee został założony jako Blount College, nazwany dla gubernatora terytorialnego Williama Blounta i wyczarterowany 10 września 1794 r. przez ustawodawcę Terytorium Południowo-Zachodniego siedzącego w Knoxville. Położony w jednym budynku w przygranicznej wiosce z czterdziestu domów i dwustu mieszkańców, college wydaje się być zbyt ambitnym przedsięwzięciem. Motywacje założycieli pozostają nieznane, ale prawdopodobnie podążali oni za porewolucyjnym trendem zakładania college’ów w celu stworzenia wykształconych obywateli dla nowego eksperymentu w rządzie republikańskim. Chociaż pierwszy prezydent był lokalnym prezbiteriańskim ministrem, a siedmiu z pierwszych dziesięciu prezydentów było duchownymi, college nie był sekciarski.
Kolegium miało niepewne istnienie. Tylko jeden student ukończył, a kolegium zależało od czesnego za jego wsparcie finansowe. W 1807 roku ustawodawca stanowy rechartered kolegium jako East Tennessee College i poprawił jego perspektywy finansowe z dotacji gruntów publicznych. Kiedy pierwszy prezydent, Samuel Carrick, zmarł w 1809 roku, college został zamknięty na dekadę. East Tennessee College otworzył się ponownie w 1820 roku, a osiem lat później przeniósł się do nowego budynku na wzgórzu poza miastem. Do 1840 roku instytucja nosiła nową nazwę, East Tennessee University, ale jej perspektywy nadal były niepewne. W ciągu następnych dwudziestu lat, było kilku prezydentów, a wydział nigdy nie liczył więcej niż pięć osób. Około połowa ze 100 studentów została zapisana do Wydziału Przygotowawczego, który działał jako szkoła średnia, aby przygotować uczniów do przyjęcia do regularnego kursu kolegialnego.
Podczas wojny secesyjnej uniwersytet został zamknięty; obie armie kolejno zajmowały budynki jako szpitale, a do końca wojny okoliczny teren był ogołocony z jakiejkolwiek roślinności. Thomas Humes, który został prezydentem uniwersytetu w 1865 roku, był sympatykiem Unii i użył swoich wpływów, aby zabezpieczyć 18,500 dolarów od rządu federalnego jako restytucję za szkody wojenne. W 1869 roku stanowa legislatura wyznaczyła uniwersytet jako odbiorcę funduszy dostarczonych przez ustawę Morrill Act z 1862 roku. Ta federalna ustawa przyznawała stanom granty gruntowe lub scripy na założenie kolegiów i uniwersytetów, które uczyłyby rolnictwa, sztuk mechanicznych i nauk wojskowych. To dobrodziejstwo dla fortuny uniwersytetu sprawiło, że stał się on odbiorcą rocznych odsetek od około 400 000 dolarów, czyli około 24 000 dolarów.
W 1879 roku stan zmienił nazwę instytucji na Uniwersytet Tennessee. Wnioskując o zmianę, powiernicy wyrazili nadzieję, że zmiana nazwy zainspiruje ustawodawcę do zapewnienia regularnego wsparcia finansowego, ale ta hojność musiała poczekać kolejne dwadzieścia pięć lat. W międzyczasie instytucja starała się własnymi siłami stać się uniwersytetem nie tylko z nazwy. Nieco skryty i klasycznie zorientowany wydział był niechętny zmianom kierunku rozwoju uczelni, ale prezydent, który objął kierownictwo w 1887 roku, już nie. Charles Dabney, pierwszy prezydent z uzyskanym doktoratem, przekształcił wydział i instytucję. Z powodzeniem zlikwidował wydział przygotowawczy, położył kres reżimowi wojskowemu, który rządził życiem studenckim, założył szkołę prawniczą i wydział edukacji (pod kierownictwem Philandera Claxtona). Od 1902 do 1918 roku, kolejna innowacja, uniwersytecka Letnia Szkoła Południa, wzmocniła przygotowanie około 32 000 regionalnych nauczycieli szkół publicznych. W 1892 r. kobiety zostały przyjęte tymczasowo, a w następnym roku bezwarunkowo. Gorliwy zwolennik poprawy edukacji publicznej zarówno dla białych, jak i czarnych oraz autor wpływowej rozprawy Universal Education in the South (1936), Dabney okazał się zbyt liberalny dla powierników i odszedł w 1904 roku, by objąć stanowisko prezesa University of Cincinnati. Jego następca, Brown Ayres, kontynuował wzmacnianie programów akademickich uniwersytetu i przekonał ustawodawcę do ustanowienia serii regularnych rocznych środków na działalność instytucji, której punktem kulminacyjnym była pierwsza milionowa alokacja w 1917 roku.
W XX wieku Uniwersytet Tennessee wyłonił się jako nowoczesny uniwersytet, z profesjonalnymi szkołami medycyny, stomatologii, pielęgniarstwa i farmacji, zlokalizowanymi w Memphis. Instytucja ta jest obecnie znana jako University of Tennessee, Memphis, Centrum Usług Zdrowotnych. Kampus w Knoxville oferuje programy w rolnictwie, architekturze i planowaniu, sztuce i naukach, biznesie, komunikacji, edukacji, inżynierii, ekologii człowieka, naukach informacyjnych, prawie, pielęgniarstwie, pracy socjalnej i weterynarii prowadzące do studiów licencjackich, magisterskich i stopni zawodowych. Dodatkowe kampusy są w Martin i Tullahoma, gdzie Instytut Przestrzeni został założony w 1964 roku. W 1969 roku University of Chattanooga, prywatna instytucja założona w 1886 roku, została włączona do nowo utworzonego „systemu” uniwersyteckiego, z prezydentem w Knoxville i rektorami kampusów. Od 1971 do 1979 roku uniwersytet utrzymywał kampus w Nashville, zanim nakazano jego zamknięcie i połączenie z Tennessee State University w ramach państwowego programu desegregacji.
Pomimo wsparcia finansowego z kas publicznych, środki nigdy nie finansowały odpowiednio uniwersytetu. Fundusze państwowe zapewniają obecnie około jednej trzeciej budżetu instytucji. Agresywny program rozwoju ustanowiony przez prezydenta Andrew D. Holta (1959-70) zaowocował darami, które doprowadziły do powstania funduszu wieczystego o wartości ponad 410 milionów dolarów do końca 1996 roku.
Oprócz przyjęcia kobiet pod koniec XIX wieku, najważniejsza zmiana w organizmie studenckim nastąpiła w 1952 roku, kiedy Afroamerykanie zostali dopuszczeni do absolwentów i szkół prawniczych na mocy federalnego nakazu sądowego. Dziewięć lat później, powiernicy dobrowolnie otworzyli drzwi dla czarnych studentów. Czarna rekrutacja waha się obecnie od pięciu procent na kampusie w Knoxville do 10 procent w Memphis i 13-14 procent w Chattanooga i Martin. W 2000 roku uniwersytet składał się z ciała studenckiego ponad 26.000 na kampusie Knoxville i około czterystu programów studiów licencjackich i magisterskich.
Podczas gdy uniwersytet zdobył krajową reputację zarówno w męskiej jak i żeńskiej lekkoatletyce – drużyna koszykarska Lady Vols zdobyła sześć krajowych mistrzostw, a drużyna futbolowa Volunteers wygrała krajowe mistrzostwa w 1951 i 1998 roku – instytucja wyprodukowała również jednego laureata Nagrody Nobla, siedmiu stypendystów Rhodesa, sześciu laureatów Nagrody Pulitzera, dwóch laureatów National Book Award, dziewięciu senatorów Stanów Zjednoczonych i jednego sędziego Sądu Najwyższego Stanów Zjednoczonych. Jego ponad 230.000 żyjących absolwentów świadczą o sukcesie uniwersytetu w wypełnianiu swojej misji przygotowania Tennesseans do ich roli jako obywateli stanu i narodu oraz pomagając im realizować swój własny potencjał.
.