Universitetet i Tennessee grundades som Blount College, uppkallat efter guvernör William Blount och chartrat den 10 september 1794 av den lagstiftande församlingen i sydvästra territoriet i Knoxville. College ligger i en enda byggnad i en gränsby med fyrtio hus och tvåhundra invånare och verkar ha varit ett överambitiöst företag. Grundarnas motiv förblir okända, men de följde troligen den postrevolutionära trenden att grunda högskolor för att skapa en utbildad befolkning för det nya experimentet med republikanskt styre. Även om den första presidenten var den lokala presbyterianska prästen och sju av de tio första presidenterna var präster, var högskolan icke-sekteristisk.
Högskolan hade en prekär tillvaro. Endast en student tog examen, och college var beroende av terminsavgifter för sitt ekonomiska stöd. År 1807 gav delstatens lagstiftare college ett nytt stadgar som East Tennessee College och förbättrade dess ekonomiska utsikter med en upplåtelse av offentlig mark. När den förste rektorn, Samuel Carrick, dog 1809 stängde skolan för ett decennium. East Tennessee College öppnade igen 1820 och flyttade åtta år senare till en ny byggnad på en kulle utanför staden. År 1840 hade institutionen ett nytt namn, East Tennessee University, men dess framtidsutsikter fortsatte att vara osäkra. Under de följande tjugo åren fanns det flera presidenter och fakulteten var aldrig fler än fem. Ungefär hälften av de 100 studenterna var inskrivna i den förberedande avdelningen, som fungerade som en gymnasieskola för att förbereda studenterna för antagning till den reguljära collegekursen.
Under inbördeskriget stängdes universitetet; båda arméerna ockuperade successivt byggnaderna som sjukhus, och vid krigsslutet var det omgivande området bar av all växtlighet. Thomas Humes, som blev universitetets rektor 1865, hade varit unionssympatisör och använde sitt inflytande för att få 18 500 dollar från den federala regeringen som ersättning för krigsskador. År 1869 utsåg delstatens lagstiftare universitetet till mottagare av de medel som tillhandahölls genom Morrill Act från 1862. Denna federala lag beviljade delstaterna markbidrag eller scrip för inrättandet av högskolor och universitet som skulle undervisa i jordbruk, mekanisk konst och militärvetenskap. Denna välsignelse för universitetets förmögenhet gjorde det till mottagare av den årliga räntan på cirka 400 000 dollar, cirka 24 000 dollar.
År 1879 döpte delstaten om institutionen till University of Tennessee. När förvaltarna begärde ändringen uttryckte de en förhoppning om att namnbytet skulle inspirera lagstiftaren att ge regelbundet ekonomiskt stöd, men denna generositet fick vänta ytterligare tjugofem år. Under tiden försökte institutionen på egen hand att bli ett universitet i mer än namnet. En något fördold och klassiskt inriktad fakultet var ovillig att ändra universitetets inriktning, men det var inte den president som tillträdde 1887. Charles Dabney, den förste presidenten med en doktorsgrad, omformade fakulteten och institutionen. Han avskaffade framgångsrikt den förberedande avdelningen, avslutade den militära regim som styrde studentlivet och startade en juridisk fakultet och en utbildningsavdelning (under Philander Claxton). Från 1902 till 1918 förbättrade en annan nyhet, universitetets sommarskola i södern, förberedelserna för cirka 32 000 regionala lärare i offentliga skolor. År 1892 antogs kvinnor provisoriskt och beviljades ovillkorlig antagning året därpå. Dabney, som var en ivrig förespråkare av förbättrad offentlig utbildning för både vita och svarta och författare till den inflytelserika avhandlingen Universal Education in the South (1936), visade sig vara för liberal för kuratorerna och lämnade 1904 för att bli ordförande för University of Cincinnati. Hans efterträdare, Brown Ayres, fortsatte att stärka universitetets akademiska program och övertalade lagstiftaren att införa en serie regelbundna årliga anslag för institutionens verksamhet, som kulminerade med det första anslaget på en miljon dollar 1917.
Under 1900-talet framträdde University of Tennessee som ett modernt universitet, med yrkesskolor för medicin, tandvård, sjuksköterska och farmaci, som alla ligger i Memphis. Denna institution är nu känd som University of Tennessee, Memphis, the Health Services Center. Campus Knoxville erbjuder program inom jordbruk, arkitektur och planering, konst och vetenskap, affärsverksamhet, kommunikation, utbildning, teknik, humanekologi, informationsvetenskap, juridik, omvårdnad, socialt arbete och veterinärmedicin som leder till grundexamen, examen och yrkesexamen. Ytterligare campus finns i Martin och Tullahoma, där ett rymdinstitut inrättades 1964. År 1969 lades University of Chattanooga, en privat institution som grundades 1886, till det nyligen utsedda universitets-”systemet”, med en president i Knoxville och kansler på campus. Från 1971 till 1979 upprätthöll universitetet ett campus i Nashville innan det beordrades stängt och slogs samman med Tennessee State University som en del av delstatens segregeringsprogram.
Trots det ekonomiska stödet från offentliga kassor har anslagen aldrig finansierat universitetet på ett adekvat sätt. Statlig finansiering står för närvarande för ungefär en tredjedel av institutionens budget. Ett aggressivt utvecklingsprogram som inrättades av president Andrew D. Holt (1959-70) gav upphov till gåvor som resulterade i en donation på mer än 410 miljoner dollar i slutet av 1996.
Bortsett från att kvinnor antogs i slutet av 1800-talet kom den viktigaste förändringen i studentkåren 1952 när afroamerikaner antogs till forskarutbildningar och juristutbildningar på order av en federal domstol. Nio år senare öppnade förvaltarna frivilligt dörrarna för svarta studenter. Antalet svarta studenter varierar för närvarande från fem procent på campus i Knoxville till tio procent i Memphis och 13-14 procent i Chattanooga och Martin. År 2000 bestod universitetet av en studentkår på över 26 000 personer på campus i Knoxville och cirka fyrahundra program för grund- och avancerad utbildning.
Men samtidigt som universitetet har skaffat sig ett nationellt rykte inom både herr- och damidrott – Lady Vols basketlag har vunnit sex nationella mästerskap och Volunteers fotbollslag har vunnit det nationella mästerskapet 1951 och 1998 – har institutionen också producerat en nobelpristagare, sju Rhodes-stipendiater, sex Pulitzer-pristagare, två vinnare av National Book Award, nio amerikanska senatorer och en vice domare i USA:s högsta domstol. Dess över 230 000 levande alumner vittnar om universitetets framgång när det gäller att uppfylla sitt uppdrag att förbereda Tennesseaner för deras roll som medborgare i delstaten och nationen och hjälpa dem att förverkliga sin egen potential.