Nach einer zweijährigen Dienstzeit im Marine Corps, in der er den Rang eines Corporals erreichte, moderierte DeGeneres in den späten 1970er Jahren eine Radiosendung namens New Wave New Orleans, die auf WQUE-FM ausgestrahlt wurde.
Er spielte Bassgitarre und war Songschreiber in der populären Band The Cold, einer 1979 in New Orleans gegründeten New-Wave-Band, und wurde 2018 in die Louisiana Music Hall of Fame aufgenommen.
Er übernahm die Rolle des „Mr. Hands“ in „The Mr. Bill Show“.
Im Jahr 1991 war DeGeneres einer der Autoren von „Eerie, Indiana“ auf NBC.
Im Jahr 1993 schrieb DeGeneres zusammen mit Karl Schaefer ein Pilotdrehbuch für ABC mit dem Titel „Lost Angels“.
Im Jahr 1994/95 schrieb und produzierte DeGeneres „9 Line“.
Im Jahr 1995 war er zusammen mit Emily Cutler Mitschöpfer und Moderator von Movies Schmoovies, einem Pilotfilm mit Filmkritiken.
Im Jahr 1995 war DeGeneres zusammen mit Alex Herschlag Mitschöpfer und Moderator einer Comedy-Show namens The 4th Floor Show, einer Mock-Talkshow. Die Pilotfolge wurde auf E ausgestrahlt!
1996/97 war DeGeneres Autorin bei Ellen.
1998 war DeGeneres Autorin bei der UPN-Sitcom Hits.
DeGeneres war Autorin bei den Academy Awards, den Emmy Awards und den Grammy Awards.
Mitte der 1980er Jahre gründete DeGeneres zusammen mit der Schlagzeugerin der Go-Go’s, Gina Schock, die Rockband House of Schock, die bei Capitol Records unter Vertrag steht.
1998 spielte er Keyboard und Gitarre bei der Band Cowboy Mouth aus New Orleans. Im März 2006 trat er in der Ellen DeGeneres Show mit Cowboy Mouth auf, um deren Song „The Avenue“ zu performen.
DeGeneres war von 1999 bis 2001 Korrespondent in der Daily Show mit Jon Stewart.
Im Jahr 2002 war er zusammen mit Andy Lassner bei Fox für den Comedy-Piloten Your Local News verantwortlich. DeGeneres war auch Moderator.
DeGeneres war sechs Jahre lang Co-Präsident von Carousel Productions bei Warner Bros., Steve Carells Produktionsfirma, und entwickelte Comedy-Filme, darunter Crazy Stupid Love und The Incredible Burt Wonderstone. Bei beiden Filmen war er als ausführender Produzent tätig.
DeGeneres war vier Staffeln lang ausführender Produzent der Showtime-Serie Inside Comedy, die von David Steinberg moderiert wurde.
Derzeit hat er einen Vertrag zur Entwicklung von Fernsehsendungen bei Telepictures Productions, einer Abteilung von Warner Bros.
Während der Coronavirus-Pandemie im Jahr 2020 schufen DeGeneres und Rick Springfield die Online-Serie Rick Springfield & Vance DeGeneres Present the Miniseries: the 60 Second Guide to Songwriting with a Partner. Aus der komödiantischen Serie entstanden zwei Songs: „The Wall Will Fall“ und „Welcome to Your Bright New World“, deren Erlöse Feeding America zugute kommen.
Er war ausführender Produzent von „Ellen’s Game of Games“, das 2020 auf NBC ausgestrahlt wurde.