A University of Tennessee foi fundada como Blount College, nomeada para o Governador Territorial William Blount e fretada em 10 de setembro de 1794, pela legislatura do Território Sudoeste, sentada em Knoxville. Localizado em um único edifício em uma vila fronteiriça de quarenta casas e duzentos residentes, o colégio parece ter sido um empreendimento muito ambicioso. As motivações dos fundadores continuam desconhecidas, mas provavelmente seguiram a tendência pós-revolucionária da fundação da faculdade, a fim de criar uma cidadania educada para a nova experiência no governo republicano. Embora o primeiro presidente fosse o ministro presbiteriano local e sete dos primeiros dez presidentes fossem clérigos, a faculdade era não-sectária.
A faculdade tinha uma existência precária. Apenas um aluno se formou, e a faculdade dependia da matrícula para o seu apoio financeiro. Em 1807, a legislatura estadual reformulou o colégio como East Tennessee College e melhorou suas perspectivas financeiras com uma concessão de terras públicas. Quando o primeiro presidente, Samuel Carrick, morreu em 1809, o colégio fechou por uma década. O East Tennessee College foi reaberto em 1820 e, oito anos depois, mudou-se para um novo prédio em uma colina fora da cidade. Em 1840 a instituição tinha um novo nome, Universidade do Leste do Tennessee, mas suas perspectivas continuavam incertas. Durante os vinte anos seguintes, houve vários presidentes, e o corpo docente nunca chegou a ter mais de cinco. Aproximadamente metade dos 100 alunos estavam matriculados no Departamento Preparatório, que funcionava como uma escola secundária para preparar os alunos para a admissão ao curso colegial regular.
Durante a Guerra Civil a universidade fechou; ambos os exércitos ocuparam sucessivamente os edifícios como hospitais, e ao final da guerra, a área circundante estava desprovida de qualquer vegetação. Thomas Humes, que se tornou presidente da universidade em 1865, tinha sido um simpatizante da União e usou sua influência para garantir 18.500 dólares do governo federal como restituição pelos danos causados pela guerra. Em 1869, o legislativo estadual designou a universidade como a beneficiária dos fundos fornecidos pela Lei Morrill de 1862. Esta lei federal concedeu aos estados concessões de terra ou scrip para a criação de faculdades e universidades que ensinariam agricultura, artes mecânicas e ciência militar. Este benefício para a fortuna da universidade fez com que ela recebesse o interesse anual de cerca de $400.000, cerca de $24.000.
Em 1879 o estado renomeou a instituição de Universidade do Tennessee. Ao solicitar a mudança, os curadores expressaram a esperança de que a mudança de nome inspiraria o legislador a fornecer apoio financeiro regular, mas essa generosidade teve que esperar mais vinte e cinco anos. Entretanto, a instituição procurou se tornar uma universidade em mais do que nome por seus próprios esforços. Um corpo docente um tanto ou quanto encoberto e classicamente orientado estava relutante em mudar a direção da universidade, mas o presidente que assumiu o cargo em 1887 não o fez. Charles Dabney, o primeiro presidente com doutorado, reformulou o corpo docente e a instituição. Ele eliminou com sucesso o departamento preparatório, terminou o regime militar que regia a vida estudantil e iniciou uma faculdade de direito e um departamento de educação (sob Philander Claxton). De 1902 até 1918, outra inovação, a Escola de Verão do Sul da universidade, melhorou a preparação de cerca de 32.000 professores da escola pública regional. Em 1892, as mulheres foram admitidas provisoriamente e admitidas incondicionalmente no ano seguinte. Zeloso defensor da melhoria da educação pública tanto para brancos como para negros e autor do influente tratado Educação Universal no Sul (1936), Dabney mostrou-se demasiado liberal para os curadores e partiu em 1904 para a presidência da Universidade de Cincinnati. Seu sucessor, Brown Ayres, continuou a fortalecer os programas acadêmicos da universidade e convenceu o legislador a instituir uma série de dotações anuais regulares para as operações da instituição, culminando com a primeira dotação de um milhão de dólares em 1917.
No século XX, a Universidade do Tennessee surgiu como uma universidade moderna, com escolas profissionais de medicina, odontologia, enfermagem e farmácia, todas localizadas em Memphis. Esta instituição é hoje conhecida como Universidade do Tennessee, Memphis, o Centro de Serviços de Saúde. O campus de Knoxville oferece programas em agricultura, arquitetura e planejamento, artes e ciências, negócios, comunicações, educação, engenharia, ecologia humana, ciências da informação, direito, enfermagem, trabalho social e medicina veterinária que levam à graduação, pós-graduação e diplomas profissionais. Campus adicionais estão em Martin e Tullahoma, onde um Instituto Espacial foi estabelecido em 1964. Em 1969, a Universidade de Chattanooga, uma instituição privada fundada em 1886, foi acrescentada ao recém-designado “sistema” universitário, com um presidente de Knoxville e chanceleres do campus. De 1971 a 1979, a universidade manteve um campus em Nashville antes de ser ordenada para ser fechada e fundida com a Tennessee State University como parte do programa de dessegregação do estado.
Embora o apoio financeiro dos cofres públicos, as dotações nunca financiaram adequadamente a universidade. Atualmente, o financiamento do Estado fornece cerca de um terço do orçamento da instituição. Um programa de desenvolvimento agressivo instituído pelo Presidente Andrew D. Holt (1959-70) produziu doações que resultaram em uma doação de mais de US$ 410 milhões até o final de 1996.
Parte da admissão de mulheres no final do século XIX, a mudança mais importante no corpo estudantil veio em 1952, quando afro-americanos foram admitidos em escolas de graduação e direito sob ordem judicial federal. Nove anos mais tarde, os curadores abriram voluntariamente as portas para os estudantes negros de graduação. A matrícula de negros atualmente varia de 5% no campus de Knoxville a 10% em Memphis e de 13% a 14% em Chattanooga e Martin. Em 2000, a universidade contava com um corpo estudantil de mais de 26.000 alunos no campus de Knoxville e aproximadamente quatrocentos cursos de graduação e pós-graduação.
Embora a universidade tenha adquirido reputação nacional tanto no atletismo masculino quanto no feminino – a equipe de basquete Lady Vols tendo vencido seis campeonatos nacionais e a equipe de futebol Voluntários tendo vencido o campeonato nacional em 1951 e 1998 – a instituição também produziu um Prêmio Nobel, sete bolsistas Rhodes, seis ganhadores do Prêmio Pulitzer, dois ganhadores do Prêmio Nacional do Livro, nove senadores americanos e um juiz da Suprema Corte dos EUA. Seus mais de 230 mil ex-alunos vivos testemunham o sucesso da universidade em cumprir sua missão de preparar os tennesseanos para suas funções como cidadãos do Estado e da nação e ajudá-los a realizar seu próprio potencial.