De University of Tennessee werd opgericht als Blount College, genoemd naar gouverneur William Blount en op 10 september 1794 gecharterd door de wetgevende macht van het Southwest Territory die in Knoxville zetelde. Gevestigd in één enkel gebouw in een grensdorp van veertig huizen en tweehonderd inwoners, lijkt het college een overambitieuze onderneming te zijn geweest. De beweegredenen van de stichters blijven onbekend, maar waarschijnlijk volgden zij de postrevolutionaire trend van het oprichten van hogescholen om een geschoolde burgerij te creëren voor het nieuwe experiment in republikeins bestuur. Hoewel de eerste president de plaatselijke presbyteriaanse predikant was en zeven van de eerste tien presidenten geestelijken waren, was het college niet-sektarisch.
Het college had een wankel bestaan. Slechts één student studeerde af, en het college was voor zijn financiële ondersteuning afhankelijk van collegegeld. In 1807 werd het college door de staatswetgever omgedoopt tot East Tennessee College en werden de financiële vooruitzichten verbeterd met een schenking van overheidsgrond. Toen de eerste president, Samuel Carrick, in 1809 overleed, werd het college tien jaar lang gesloten. East Tennessee College heropende in 1820 en verhuisde acht jaar later naar een nieuw gebouw op een heuvel buiten de stad. In 1840 kreeg de instelling een nieuwe naam, East Tennessee University, maar de vooruitzichten bleven onzeker. In de volgende twintig jaar waren er verschillende presidenten en de faculteit telde nooit meer dan vijf leden. Ongeveer de helft van de 100 studenten werd ingeschreven in de voorbereidende afdeling, die fungeerde als een middelbare school om studenten voor te bereiden op toelating tot de reguliere universitaire opleiding.
Tijdens de Burgeroorlog werd de universiteit gesloten; beide legers bezetten achtereenvolgens de gebouwen als ziekenhuizen, en aan het eind van de oorlog was de omgeving kaal van elke begroeiing. Thomas Humes, die in 1865 president van de universiteit werd, was een sympathisant van de Unie en gebruikte zijn invloed om 18.500 dollar van de federale regering los te krijgen als vergoeding voor de oorlogsschade. In 1869 wees de wetgevende macht van de staat de universiteit aan als ontvanger van de fondsen uit de Morrill Act van 1862. Deze federale wet kende de staten landbeurzen of scrips toe voor de oprichting van hogescholen en universiteiten waar landbouw, mechanische kunsten en militaire wetenschappen werden onderwezen. Door deze zegen ontving de universiteit de jaarlijkse rente van zo’n 400.000 dollar, ongeveer 24.000 dollar.
In 1879 doopte de staat de instelling om tot University of Tennessee. Bij het aanvragen van de verandering spraken de beheerders de hoop uit dat de naamsverandering de wetgever zou inspireren tot het verlenen van regelmatige financiële steun, maar deze vrijgevigheid moest nog eens vijfentwintig jaar wachten. In de tussentijd probeerde de instelling op eigen kracht een universiteit te worden in meer dan alleen naam. Een enigszins verstokte en klassiek georiënteerde faculteit was terughoudend om de richting van de universiteit te veranderen, maar de president die in 1887 de leiding op zich nam was dat niet. Charles Dabney, de eerste president met een doctoraat, hervormde de faculteit en de instelling. Hij slaagde erin de voorbereidende afdeling af te schaffen, een einde te maken aan het militaire regime dat het studentenleven beheerste, en een rechtenfaculteit en een afdeling onderwijs op te richten (onder Philander Claxton). Van 1902 tot 1918 bevorderde een andere vernieuwing, de Summer School of the South van de universiteit, de voorbereiding van zo’n 32.000 regionale openbare schoolleraren. In 1892 werden vrouwen voorlopig toegelaten en het jaar daarop kregen zij onvoorwaardelijke toelating. Dabney, een fervent voorstander van beter openbaar onderwijs voor zowel blanken als zwarten en auteur van de invloedrijke verhandeling Universal Education in the South (1936), bleek te liberaal voor de trustees en vertrok in 1904 naar het presidentschap van de University of Cincinnati. Zijn opvolger, Brown Ayres, bleef de academische programma’s van de universiteit versterken en haalde de wetgevende macht over tot het instellen van een reeks regelmatige jaarlijkse kredieten voor de activiteiten van de instelling, met als hoogtepunt de eerste toewijzing van een miljoen dollar in 1917.
In de twintigste eeuw ontpopte de Universiteit van Tennessee zich als een moderne universiteit, met professionele scholen voor geneeskunde, tandheelkunde, verpleegkunde en farmacie, alle gevestigd in Memphis. Deze instelling staat nu bekend als de University of Tennessee, Memphis, het Health Services Center. De Knoxville campus biedt programma’s in landbouw, architectuur en planning, kunst en wetenschappen, business, communicatie, onderwijs, engineering, menselijke ecologie, informatiewetenschappen, rechten, verpleegkunde, sociaal werk, en diergeneeskunde die leiden tot undergraduate, graduate, en professionele graden. Bijkomende campussen bevinden zich in Martin en Tullahoma, waar in 1964 een ruimte-instituut werd opgericht. In 1969 werd de University of Chattanooga, een particuliere instelling die in 1886 was opgericht, toegevoegd aan het pas opgerichte universitaire “systeem”, met een president in Knoxville en campuschancellors. Van 1971 tot 1979 behield de universiteit een campus in Nashville voordat deze werd gesloten en samengevoegd met Tennessee State University als onderdeel van het desegregatieprogramma van de staat.
Ondanks de financiële steun uit de staatskas, hebben de kredieten de universiteit nooit adequaat gefinancierd. De overheid financiert momenteel ongeveer een derde van het budget van de instelling. Een agressief ontwikkelingsprogramma, opgezet door President Andrew D. Holt (1959-70), leverde giften op die resulteerden in een dotatie van meer dan $ 410 miljoen aan het eind van 1996.
Afgezien van de toelating van vrouwen aan het eind van de negentiende eeuw, kwam de belangrijkste verandering in het studentenbestand in 1952, toen Afro-Amerikanen op last van de federale rechter werden toegelaten tot graduate schools en rechtenstudies. Negen jaar later openden de trustees vrijwillig de deuren voor zwarte studenten. Het aantal zwarte studenten varieert momenteel van vijf procent op de campus van Knoxville tot 10 procent in Memphis en 13-14 procent in Chattanooga en Martin. In 2000 telde de universiteit meer dan 26.000 studenten op de Knoxville campus en ongeveer vierhonderd undergraduate en graduate opleidingen.
Terwijl de universiteit een nationale reputatie heeft verworven in zowel de mannen- als vrouwenatletiek – het basketbalteam van de Lady Vols heeft zes nationale kampioenschappen gewonnen en het voetbalteam van de Volunteers won het nationale kampioenschap in 1951 en 1998 – heeft de instelling ook een Nobelprijswinnaar, zeven Rhodes Scholars, zes Pulitzer Prize winnaars, twee National Book Award winnaars, negen Amerikaanse senatoren, en een rechter-commissaris van het Amerikaanse Hooggerechtshof voortgebracht. De meer dan 230.000 levende alumni getuigen van het succes van de universiteit bij het vervullen van haar missie om Tennesseans voor te bereiden op hun rol als burgers van de staat en de natie en hen te helpen hun eigen potentieel te realiseren.