Síndrome de Fanconi
Las causas hereditarias del síndrome de Fanconi pueden ser primarias o secundarias a enfermedades sistémicas (Tabla 1). Sin embargo, la mayoría de las veces el síndrome de Fanconi es consecuencia de la nefrotoxicidad inducida por fármacos.
Síndrome de Fanconi primario
El síndrome de Fanconi primario suele estar causado por una mutación sin sentido en el cotransportador de fosfato sódico (NaPi-II) en la membrana apical del túbulo proximal . Una nueva forma de síndrome de Fanconi heredado, descrita recientemente por Klootwijk et al. en una familia numerosa de raza negra, está causada por una mutación del gen EHHADH, una enzima que participa en la oxidación peroxisomal de los ácidos grasos y que se expresa en el túbulo proximal. Esta mutación conduce a una alteración de la fosforilación oxidativa y a una reducción del ATP disponible en las células epiteliales del túbulo proximal, lo que provoca a su vez defectos en el transporte de moléculas a través de las células del túbulo contorneado proximal (TCP).
Otra causa del síndrome de Fanconi notificada recientemente es una mutación en el gen HNF4A . El HNF4A codifica un miembro de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción dependientes de ligandos. La mayor parte de la información sobre este gen procede de estudios en hepatocitos, pero su función en el riñón no se conoce del todo. La mutación R76W en HNF4A causa características adicionales que no se observan en el síndrome de Fanconi: nefrocalcinosis, insuficiencia renal, hipercalciuria con hipocalcemia relativa, hipermagnesemia, hiperinsulinismo neonatal y macrosomía .
Síndrome de Fanconi asociado a enfermedad sistémica heredada
Las causas secundarias del síndrome de Fanconi incluyen la cistinosis heredada, la galactosemia, la intolerancia hereditaria a la fructosa, la tirosinemia, el síndrome de Lowe, el síndrome de Alport, la enfermedad de Wilson y los trastornos mitocondriales (Tabla 2). La causa hereditaria más común del síndrome de Fanconi es la cistinosis , una enfermedad de almacenamiento lisosómico caracterizada por la acumulación anormal del aminoácido cistina . Se transmite como un rasgo autosómico recesivo y tiene tres formas: infantil (nefropática), de inicio tardío (juvenil) y adulta (benigna). Los pacientes con la forma adulta no desarrollan problemas urinarios y sólo experimentan manifestaciones oculares como fotofobia.
La cistinosis está causada por mutaciones en el gen CTNS que codifica el transportador lisosomal de cistina, la cistinosina . Esto conduce a la acumulación de cistina dentro de los lisosomas y provoca daños en los órganos finales . Las células tubulares proximales renales son aparentemente muy susceptibles a los efectos de la acumulación excesiva de cistina, incluyendo el daño a las células tubulares proximales renales y el consiguiente síndrome de Fanconi . Varios mecanismos están implicados en el daño renal observado en la citinosis, incluyendo la cisteinilación de la proteína quinasa delta, que aumenta la apoptosis de las células tubulares proximales renales cargadas de cisteína; el agotamiento del ATP y la inhibición de los transportadores dependientes de Na+ secundarios a la acumulación de cisteína; y la disminución de la expresión de megalina, cubilina y transportadores de sodio en la superficie apical de las células tubulares proximales.
La enfermedad de Dent no suele considerarse una causa del síndrome de Fanconi, pero comparte algunas características de éste, como la hipofosfatemia. La enfermedad de Dent es un trastorno ligado al cromosoma X con dos subtipos. La enfermedad de Dent 1 está causada por mutaciones en el gen CLCN5, que codifica para un transportador endosomal de intercambio de cloruro de hidrógeno (H+/Cl-). La enfermedad de Dent 2 está causada por mutaciones en el gen OCRL, que codifica para una 5-fosfatasa que participa en el tráfico celular. Ambos subtipos de la enfermedad de Dent se manifiestan en la infancia en forma de diversos grados de disfunción tubular proximal, incluyendo proteinuria de bajo peso molecular, hipercalciuria, nefrocalcinosis, nefrolitiasis, hipofosfatemia e insuficiencia renal que eventualmente progresa a enfermedad renal terminal. La enfermedad de Dent 2 tiende a ser menos grave.
Las mutaciones en la vía OCRL también pueden dar lugar al síndrome de Lowe (también conocido como síndrome oculocerebrorrenal), un trastorno ligado al cromosoma X que afecta a los riñones, los ojos y el cerebro. En el síndrome de Lowe, que es más grave que la enfermedad de Dent 2 en cuanto a las manifestaciones renales, el desgaste de bicarbonato conduce al desarrollo de ATR proximal.
Causas adquiridas del síndrome de Fanconi
La nefrotoxicidad inducida por fármacos es la causa adquirida más común del síndrome de Fanconi, seguida del síndrome de Fanconi asociado a cadenas ligeras . Las causas adquiridas del síndrome de Fanconi se resumen en la Tabla 2.
Síndrome de Fanconi asociado a nefrotoxicidad por fármacos
Medicamentos antirretrovirales
Numerosos medicamentos antirretrovirales han sido implicados en el síndrome de Fanconi en pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Earle et al describieron tres casos en los que los pacientes con VIH desarrollaron una disfunción tubular generalizada con hipofosfatemia, acidosis metabólica, fosfaturia, glucosuria y aminoaciduria generalizada. Los análisis séricos revelaron hipofosfatemia en los tres, pero el bicarbonato sérico era bajo-normal. El tenofovir, el adefovir y el cidofovir son todos inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleótidos. No obstante, el síndrome de Fanconi también se ha notificado con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos, como la lamivudina, la estavudina y la didanosina.
Se han sugerido tres mecanismos de nefrotoxicidad del tenofovir, que incluyen la excreción del fármaco en los túbulos proximales, la asociación genética y la toxicidad mitocondrial. Los túbulos proximales están implicados en la excreción de varios fármacos, incluido el tenofovir, que entra en las células de los túbulos proximales a través de transportadores de aniones orgánicos basolaterales y sale utilizando el transportador apical proteína 4 asociada a la resistencia a los fármacos . La didanosina utiliza los mismos transportadores de aniones orgánicos para entrar en las células tubulares proximales. Cuando se combina con tenofovir, ambos fármacos compiten por los mismos transportadores, lo que provoca un aumento de la toxicidad renal.
Las disfunciones renales (incluido el síndrome de Fanconi) debidas a tenofovir suelen ser reversibles con la suspensión del fármaco, aunque se ha notificado la persistencia del síndrome de Fanconi. No hay datos sobre la reducción de la dosis de tenofovir como estrategia para mejorar la nefrotoxicidad y ayudar a la recuperación de la función renal. Debido a la grave nefrotoxicidad, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF) ha sido sustituido casi por completo por el tenofovir alafenamida (TAF) para el tratamiento de la infección por VIH y la infección crónica por el virus de la hepatitis B en Estados Unidos. Una de las razones de este cambio es el hecho de que el TAF es menos nefrotóxico que el TDF . Sin embargo, recientemente se ha notificado un caso de síndrome de Fanconi en un paciente tratado con TAF.
Se han publicado varios informes en los que se asocia la didanosina con el desarrollo del síndrome de Fanconi en pacientes seropositivos . Izzedine et al informaron de un caso de síndrome de Fanconi y diabetes insípida en un paciente con VIH tratado con didanosina entre otros medicamentos. El paciente fue hospitalizado por fatiga, deshidratación con pérdida de peso y poliuria. El examen de laboratorio al ingreso reveló una acidosis metabólica con brecha aniónica normal, hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia. Una recogida de orina de 24 horas en el segundo día de hospitalización reveló una diuresis de 4,5 L, glucosuria intensa a pesar de una glucosa sérica normal, aminoaciduria y 3,5 g de proteinuria mixta. Tras el cese de la didanosina, y a pesar de la continuación del adefovir, los niveles plasmáticos de bicarbonato potásico y ácido úrico se normalizaron. El análisis de orina fue negativo para la glucosuria, con una reducción progresiva de la proteinuria.
D’Ythurbide et al también informaron del síndrome de Fanconi y la diabetes insípida en un paciente con VIH que estaba siendo tratado con didanosina, lamivudina, atazanavir y ritonavir. En el momento del ingreso, el paciente presentaba hipofosfatemia, hipouricemia, acidosis metabólica hiperclorémica con una brecha aniónica normal, glucosuria normoglucémica, proteinuria de bajo peso molecular y una elevada excreción fraccional de fosfato. El paciente se recuperó completamente un mes después de la interrupción de la didanosina, mientras que se continuó el tratamiento con los otros medicamentos.
Ifosfamida
La ifosfamida es un agente alquilante utilizado para tratar diferentes tipos de cánceres en la población adulta y pediátrica . Análogo sintético de la ciclofosfamida, su uso está a veces limitado por sus toxicidades urológicas y renales adversas, como la cistitis hemorrágica y el síndrome de Fanconi. Aunque tanto la ifosfamida como la ciclofosfamida pueden causar cistitis hemorrágica, sólo la ifosfamida se asocia al síndrome de Fanconi. La introducción del compuesto tiol uroprotector «Mesna» (2-mercaptoetanosulfonato de sodio) ha eliminado prácticamente la urotoxicidad asociada tanto a la ciclofosfamida como a la ifosfamida y ha permitido el uso de dosis más altas y frecuentes. Sin embargo, la mesna no ha mostrado ningún efecto preventivo sobre la toxicidad tubular de la ifosfamida, que se manifiesta en el síndrome de Fanconi . Es probable que esto se deba a una entrega insuficiente de mesna al túbulo renal, lo que lleva a que no se proporcione una protección adecuada del glutatión tubular frente a la depleción por el(los) metabolito(s).
Según los informes, la incidencia del síndrome de Fanconi en los pacientes tratados oscila entre el 1,4% y el 5%. La toxicidad de la ifosfamida y la aparición tardía del síndrome tras la interrupción se han reconocido en varios estudios .
La mayor parte de la información sobre la nefrotoxicidad de la ifosfamida procede de estudios en niños, ya que su uso en oncología pediátrica es habitual . En cambio, los informes sobre el síndrome de Fanconi relacionado con la ifosfamida en pacientes adultos son escasos . En una evaluación a largo plazo de la toxicidad renal relacionada con la ifosfamida en pacientes adultos, Farry et al informaron de un descenso constante de la TFG estimada, aunque ninguno de los pacientes evolucionó hacia una enfermedad renal terminal.
Varios estudios han mejorado nuestra comprensión del mecanismo de la lesión renal debida a la ifosfamida. Los estudios realizados en ratas por Nissim et al demostraron que el cloroacetaldehído (CAA), el metabolito activo de la ifosfamida, causa lesiones renales al inhibir la nicotinamida adenina dinucleótido (reducida) (NADH):ubiquinona oxidorreductasa (Complejo-1; C-I), una de las enzimas de la vía de fosforilación oxidativa. Los autores demostraron que el AAC se acumula en la corteza renal tras el tratamiento con ifosfamida. La inhibición de la C-I provocó un aumento del NADH y una disminución del NAD. Además, la administración de agmatina (AGM), un metabolito de la descarboxilación de la arginina, con la ifosfamida evitó estos cambios y elevó los niveles de monofosfato de adenosina cíclico. Por lo tanto, la AGM se ha sugerido como un compuesto potencial para la prevención de las disfunciones tubulares inducidas por la ifosfamida, incluido el síndrome de Fanconi. Yaseen et al descubrieron que la AGM inhibe la endocitosis en los túbulos proximales de la rata. Esta inhibición se atribuyó a una disminución de los niveles de ATP y a la inhibición de la H+-ATPasa de tipo vacuolar inducida por el AAC.
Oxaliplatino y cisplatino
Se ha informado de que el oxaliplatino causa tanto ATR proximal aislada como ATR proximal con síndrome de Fanconi . Se informó por primera vez en un paciente que estaba siendo tratado con oxaliplatino por un adenocarcinoma de colon. El paciente desarrolló una acidosis metabólica hipocalémica e hiperclorémica con una brecha aniónica normal. La presencia de glucosuria y los bajos niveles de fosfato sérico hicieron que se diagnosticara el síndrome de Fanconi. En otro informe sobre el tratamiento con oxaliplatino para el adenocarcinoma de colon, el paciente desarrolló pérdida de HCO3- y acidosis metabólica severa hipocalémica e hiperclorémica con una brecha aniónica normal pero sin otras anormalidades, sugiriendo una ATR proximal aislada.
El síndrome de Fanconi también se ha descrito con cisplatino . La administración de cisplatino en ratones provocó un aumento significativo de las concentraciones urinarias de glucosa, aminoácidos y metabolitos del ciclo del ácido tricloroacético, como el piruvato y el lactato, a las 48 horas de la administración . La aminoaciduria en los ratones tratados con cisplatino también precedió a la elevación de la creatinina sérica. El cisplatino inhibe la actividad del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas y, en consecuencia, la oxidación de los ácidos grasos, lo que provoca la muerte de las células tubulares proximales. Los fibratos, como el bezafibrato, evitan esta inhibición y pueden proteger contra la muerte de las células tubulares proximales inducida por el cisplatino. También se ha sugerido que uno de los posibles mecanismos de la nefrotoxicidad del túbulo proximal inducida por el cisplatino es la reducción de la expresión y la función de los transportadores de glucosa dependientes del sodio.
Terapias anticonvulsivas
Varios estudios han informado del desarrollo de acidosis metabólica tras el tratamiento con topiramato. El topiramato es un fármaco antiepiléptico utilizado para los trastornos convulsivos y la profilaxis de la migraña . Sacré et al informaron de un caso en el que se utilizó topiramato para la profilaxis de la migraña en un paciente que desarrolló una acidosis metabólica hiperclorémica con un FG normal y una brecha aniónica en orina (UAG) positiva. Los autores informaron de que el paciente tenía una ATR tanto proximal como distal. Se ha sugerido que la inhibición de la CA II por el topiramato puede causar el desarrollo de una ATR mixta. Winum et al descubrieron que el topiramato es un potente inhibidor de las CA II y XII humanas y un inhibidor de potencia media de las CA IV. Sin embargo, Maryanoff et al descubrieron que el topiramato tiene una baja actividad contra la CA II. Los estudios de cristalografía de rayos X han revelado una estrecha asociación entre el topiramato unido y el sitio activo de la CA II, un hallazgo que es congruente con la potente actividad inhibidora del topiramato contra la CA II . La inhibición de la CA II citosólica por el topiramato proporciona una explicación razonable para el desarrollo de la ATR mixta.
Otro anticonvulsivo que raramente puede ser una causa del síndrome de Fanconi es el ácido valproico. Se han publicado algunos informes de casos de síndrome de Fanconi con el uso de ácido valproico . Varios informes describen la normalización de los valores de laboratorio tras el cese del valproato . El mecanismo de esta reacción no está claro, pero se ha sugerido un efecto tóxico directo del ácido valproico sobre las mitocondrias de los túbulos proximales.
Miscelánea
Ácido maleico
En un modelo de síndrome de Fanconi producido por la administración de ácido maleico a ratas y perros, la actividad de la Na+/K+-ATPasa cortical renal está notablemente disminuida . La relevancia de estas observaciones para el síndrome de Fanconi humano está por determinar, pero la disfunción tubular proximal generalizada en el síndrome de Fanconi podría ser el resultado de un defecto generalizado de los transportadores de membrana apical acoplados al Na+, un defecto en la Na+/K+-ATPasa basolateral o trastornos metabólicos que reducen las concentraciones intracelulares de ATP .
Deferasirox
Enfermedades como la beta talasemia, la anemia de células falciformes y los síndromes mielodisplásicos requieren transfusiones de sangre a largo plazo como base del tratamiento. Se han desarrollado agentes quelantes del hierro para contrarrestar la acumulación de niveles peligrosos de hierro. El principal agente, la deferoxamina, requiere la administración de una infusión subcutánea o intravenosa lenta y continua de cinco a siete veces por semana, lo que puede dar lugar a un incumplimiento. El deferasirox, que se administra por vía oral con un esquema de dosificación de una vez al día, tiene muchas más probabilidades de garantizar el cumplimiento y, por lo tanto, los hematólogos lo prescriben cada vez más. Sin embargo, la nefrotoxicidad es el efecto adverso más grave y frecuente del tratamiento con deferasirox y puede presentarse como una disminución aguda o crónica del FG. También pueden presentarse rasgos de disfunción tubular proximal.
Varios informes de casos recientes y un estudio han relacionado el deferasirox con el desarrollo del síndrome de Fanconi en pacientes sometidos a terapia de quelación del hierro. En un estudio retrospectivo realizado por Chuang et al , cinco de 57 pacientes con talasemia tratados con deferasirox desarrollaron el síndrome de Fanconi. Los autores plantearon la hipótesis de que el deferasirox es más tóxico para los túbulos renales menos maduros de los niños pequeños en comparación con el efecto en los pacientes adultos del estudio, que eran relativamente resistentes al síndrome de Fanconi . La disfunción tubular renal no estaba relacionada con la dosis de deferasirox y la reducción de la dosis no mejoró la disfunción tubular. Se han propuesto varios mecanismos, entre ellos la acumulación de deferasirox en el riñón, la modulación de la hemodinámica por la eliminación excesivamente rápida de hierro y la muerte celular dependiente del hierro, pero aún no se ha dilucidado un mecanismo exacto.
Aminoglucósidos
Se ha notificado la presencia de glucosuria y aminoaciduria tras la exposición a gentamicina en ratas . Se han notificado varios casos de pacientes con síndrome de Fanconi inducido por aminoglucósidos . Ghiculescu y Kubler informaron del desarrollo del síndrome de Fanconi en un hombre de 53 años tratado por infecciones respiratorias con gentamicina. El paciente desarrolló hipofosfatemia, hipocalcemia, hiperfosfaturia y aminoaciduria. Estas alteraciones electrolíticas persistieron hasta que se suspendió el tratamiento con gentamicina, reaparecieron con una nueva provocación y no se corrigieron con la administración de suplementos de calcio y fosfato.
En la mayoría de los casos notificados, la alteración de la reabsorción afectó predominantemente a los aminoácidos neutros y, en menor medida, a los ácidos.
En el caso de la gentamicina, estudios recientes in vitro e in vivo realizados en células LLCPK1, así como en tejido renal de ratón, han demostrado que los antibióticos aminoglucósidos reducen la reabsorción de glucosa en el tejido renal al reducir el ARNm, la expresión proteica y la función de los transportadores de glucosa dependientes de sodio en la membrana apical del túbulo proximal .
Los aminoácidos catiónicos
Los aminoácidos catiónicos, como la L-lisina y la L-arginina, tienen un profundo efecto inhibidor de la reabsorción proximal de HCO3- y pueden causar potencialmente una ATR proximal .
La ingestión de L-lisina se ha señalado como causa del síndrome de Fanconi . Se han descrito varios casos de síndrome de Fanconi en pacientes con intolerancia a las proteínas lisinúricas (LPI), un raro trastorno multiorgánico autosómico recesivo en el que el transporte renal e intestinal de los aminoácidos catiónicos lisina, arginina y ornitina es defectuoso. Esto provoca una gran carga de L-lisina en los túbulos renales. La mayoría de los síntomas de la LPI, aunque no todos, se han relacionado con un trastorno secundario del ciclo de la urea debido a la alteración del transporte de aminoácidos catiónicos. Normalmente, los síntomas comienzan tras el destete, con rechazo de la alimentación, vómitos y el consiguiente retraso en el desarrollo. Dos complicaciones importantes, la proteinosis alveolar pulmonar y la enfermedad renal, se observan cada vez más en los pacientes con LPI. Curiosamente, los autores no consideraron la acumulación intratubular de lisina como una causa para el paciente con síndrome de Fanconi . Esto se ve respaldado por el hecho de que la hiperlisinemia, una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por el aumento de los niveles de lisina en la sangre debido a una mutación en la enzima α-aminoadípica semialdehído sintasa, es relativamente benigna y no conduce al síndrome de Fanconi. En cambio, los autores sugieren que la causa de la disfunción tubular proximal en la LPI se debe a una disminución del área de resorción y a una menor disponibilidad de proteínas de transporte, o a un aumento de la fuga de solutos de la célula tubular proximal.
Apremilast
Apremilast es un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 utilizado en el tratamiento de la psoriasis y la artritis psoriásica. En un informe en el que se describe un caso de síndrome de Fanconi en un paciente tratado con apremilast, el paciente desarrolló hipopotasemia, acidosis metabólica hiperclorémica, baja concentración de ácido úrico, una brecha aniónica urinaria positiva y proteinuria dos semanas después del inicio del tratamiento con apremilast. Estas anomalías se resolvieron al suspender el fármaco. Dos meses después del evento inicial, el paciente reanudó la terapia con apremilast, pero desarrolló anormalidades similares después de 17 días. Se suspendió de nuevo el apremilast y el paciente se recuperó después.
Metales pesados
Según los informes, los metales pesados como el plomo, el cadmio y el mercurio están asociados con la ATR proximal y se ha informado de que la exposición crónica al cadmio causa el síndrome de Fanconi . El cadmio se acumula en las células tubulares proximales a través de la endocitosis mediada por receptores del Cd unido a la metalotioneína (Cd-MT). Los complejos Cd-MT se degradan en endosomas y lisosomas que liberan Cd2+ libre en el citosol, donde genera especies reactivas de oxígeno, desencadenando una cascada de eventos celulares perjudiciales que pueden causar una disfunción tubular proximal generalizada .
Síndrome de Fanconi asociado a enfermedad sistémica
Las causas adquiridas de los síndromes de Fanconi suelen estar asociadas a características de ATR proximal e incluyen amiloidosis, mieloma múltiple, hemoglobinuria paroxística nocturna, trasplante renal (Tabla 2) . Una discusión de estas entidades individuales está más allá del alcance de esta revisión.