Sindrome di Fanconi
Le cause ereditarie della sindrome di Fanconi possono essere primarie o secondarie a malattie sistemiche (Tabella 1). Il più spesso, tuttavia, la sindrome di Fanconi è la conseguenza della nefrotossicità indotta da farmaci.
Sindrome di Fanconi primaria
La sindrome di Fanconi primaria è solitamente causata da una mutazione missenso nel cotrasportatore del fosfato di sodio (NaPi-II) nella membrana apicale tubulare prossimale. Una nuova forma di sindrome di Fanconi ereditaria recentemente descritta da Klootwijk et al in una famiglia nera estesa è causata da una mutazione del gene EHHADH, un enzima coinvolto nell’ossidazione perossisomiale degli acidi grassi ed espresso nel tubulo prossimale. Questa mutazione porta a un’alterata fosforilazione ossidativa e a una riduzione dell’ATP disponibile nelle cellule epiteliali tubulari prossimali, che si traduce a sua volta in difetti nel trasporto di molecole attraverso le cellule del tubulo convoluto prossimale (PCT).
Un’altra causa recentemente riportata della sindrome di Fanconi è una mutazione nel gene HNF4A. HNF4A codifica un membro della superfamiglia dei recettori nucleari dei fattori di trascrizione ligando-dipendenti. La maggior parte delle informazioni su questo gene provengono da studi negli epatociti, ma il suo ruolo nel rene non è completamente compreso. La mutazione R76W in HNF4A causa ulteriori caratteristiche non viste nella sindrome di Fanconi: nefrocalcinosi, insufficienza renale, ipercalciuria con relativa ipocalcemia, ipermagnesemia, iperinsulinismo neonatale e macrosomia.
Sindrome di Fanconi associata a malattie sistemiche ereditate
Le cause secondarie della sindrome di Fanconi includono cistinosi ereditaria, galattosemia, intolleranza ereditaria al fruttosio, tirosinemia, sindrome di Lowe, sindrome di Alport, malattia di Wilson e disturbi mitocondriali (tabella 2). La causa ereditaria più comune della sindrome di Fanconi è la cistinosi, una malattia da accumulo lisosomiale caratterizzata dall’accumulo anomalo dell’aminoacido cistina. Si trasmette come un tratto autosomico recessivo e ha tre forme: infantile (nefropatica), ad insorgenza tardiva (giovanile) e adulta (benigna). I pazienti con la forma adulta non sviluppano problemi urinari e sperimentano solo manifestazioni oculari come la fotofobia.
La cistinosi è causata da mutazioni nel gene CTNS che codifica il trasportatore lisosomiale della cistina, la cistinosina. Questo porta all’accumulo di cistina all’interno dei lisosomi e provoca danni agli organi finali. Le cellule tubulari prossimali renali sono apparentemente molto suscettibili agli effetti di un eccessivo accumulo di cistina, compresi i danni alle cellule tubulari prossimali renali e la conseguente sindrome di Fanconi. Vari meccanismi sono coinvolti nel danno renale osservato nella citinosi, tra cui la cisteinilazione della proteina chinasi delta, che aumenta l’apoptosi delle cellule del tubulo convoluto prossimale renale cariche di cisteina; la deplezione di ATP e l’inibizione dei trasportatori Na+ dipendenti secondaria all’accumulo di cisteina; e la diminuzione dell’espressione di megalina, cubilina, e trasportatori di sodio sulla superficie apicale delle cellule del tubulo convoluto prossimale.
La malattia di Dent non è solitamente considerata una causa della sindrome di Fanconi, ma condivide alcune caratteristiche della sindrome di Fanconi, come l’ipofosfatemia. La malattia di Dent è un disordine X-linked con due sottotipi. La malattia di Dent 1 è causata da mutazioni nel gene CLCN5, che codifica per un trasportatore endosomiale di scambio di cloruro di idrogeno (H+/Cl-). La malattia di Dent 2 è causata da mutazioni nel gene OCRL, che codifica per una 5-fosfatasi che è coinvolta nel traffico cellulare. Entrambi i sottotipi della malattia di Dent si manifestano nell’infanzia con vari gradi di disfunzione tubulare prossimale, tra cui proteinuria a basso peso molecolare, ipercalciuria, nefrocalcinosi, nefrolitiasi, ipofosfatemia e insufficienza renale che alla fine progredisce fino alla malattia renale allo stadio terminale. La malattia di Dent 2 tende ad essere meno grave.
Mutazioni nel percorso OCRL possono anche portare alla sindrome di Lowe (nota anche come sindrome oculocerebrorenale), un disturbo X-linked che colpisce i reni, gli occhi e il cervello. Nella sindrome di Lowe, che è più grave della malattia di Dent 2 in termini di manifestazioni renali, lo spreco di bicarbonato porta allo sviluppo di RTA prossimale.
Cause acquisite della sindrome di Fanconi
La nefrotossicità indotta da farmaci è la causa acquisita più comune della sindrome di Fanconi, seguita dalla sindrome di Fanconi associata alla catena leggera. Le cause acquisite della sindrome di Fanconi sono riassunte nella tabella 2.
Sindrome di Fanconi associata a nefrotossicità da farmaci
Medicinali antiretrovirali
Numerosi farmaci antiretrovirali sono stati implicati nella sindrome di Fanconi in pazienti positivi al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Earle et al hanno descritto tre casi in cui i pazienti HIV hanno sviluppato una disfunzione tubulare generalizzata con ipofosfatemia, acidosi metabolica, fosfaturia, glicosuria e aminoaciduria generalizzata. L’analisi del siero ha rivelato l’ipofosfatemia in tutti e tre, ma il bicarbonato del siero era basso-normale. Tenofovir, adefovir e cidofovir sono tutti inibitori nucleotidici della trascrizione inversa. Tuttavia, la sindrome di Fanconi è stata riportata anche con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa come la lamivudina, la stavudina e la didanosina.
Sono stati suggeriti tre meccanismi di nefrotossicità del tenofovir, compresa l’escrezione del farmaco nei tubuli prossimali, l’associazione genetica e la tossicità mitocondriale. I tubuli prossimali sono coinvolti nell’escrezione di diversi farmaci, compreso il tenofovir, che entra nelle cellule del tubulo prossimale attraverso i trasportatori di anioni organici basolaterali ed esce utilizzando il trasportatore apicale multidrug-resistance-associated protein 4. La didanosina utilizza gli stessi trasportatori di anioni organici per entrare nelle cellule tubulari prossimali. Quando combinati con tenofovir, entrambi i farmaci competono per gli stessi trasportatori, portando ad un aumento della tossicità renale.
Le disfunzioni renali (compresa la sindrome di Fanconi) dovute al tenofovir sono solitamente reversibili con la cessazione del farmaco, sebbene sia stata riportata una sindrome di Fanconi persistente. I dati riguardanti la riduzione della dose di tenofovir come strategia per migliorare la nefrotossicità e aiutare il recupero della funzione renale sono carenti. A causa della grave nefrotossicità, il tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stato quasi completamente sostituito dal tenofovir alafenamide (TAF) per il trattamento dell’infezione da HIV e dell’infezione cronica da virus dell’epatite B negli Stati Uniti. Una delle ragioni di questo cambiamento è il fatto che il TAF è meno nefrotossico del TDF. Tuttavia, è stato recentemente riportato un caso di sindrome di Fanconi in un paziente trattato con TAF.
Sono stati pubblicati diversi rapporti in cui la didanosina è associata allo sviluppo della sindrome di Fanconi in pazienti HIV-positivi. Izzedine et al hanno riportato un caso di sindrome di Fanconi e diabete insipido in un paziente HIV trattato con didanosina tra altri farmaci. Il paziente è stato ricoverato per affaticamento, disidratazione con perdita di peso e poliuria. L’esame di laboratorio all’ammissione ha rivelato un’acidosi metabolica normale del gap anionico, ipokaliemia, ipofosfatemia e ipouricemia. Una raccolta di 24 ore di urina il secondo giorno di ospedale ha rivelato una produzione di urina di 4,5 L, glicosuria pesante nonostante il glucosio sierico normale, aminoaciduria, e 3,5 g di proteinuria mista. Dopo la cessazione della didanosina, e nonostante la continuazione dell’adefovir, i livelli plasmatici di bicarbonato di potassio e di acido urico si sono normalizzati. Le analisi delle urine erano negative per la glicosuria, con una progressiva riduzione della proteinuria.
D’Ythurbide et al hanno anche riportato la sindrome di Fanconi e il diabete insipido in un paziente HIV in trattamento con didanosina, lamivudina, atazanavir e ritonavir. All’ammissione, il paziente aveva ipofosfatemia, ipouricemia, acidosi metabolica ipercloremica con un normale gap anionico, glicosuria normoglicemica, proteinuria a basso peso molecolare ed elevata escrezione frazionata di fosfato. Il paziente ha recuperato completamente un mese dopo la sospensione della didanosina, mentre il trattamento con gli altri farmaci è stato continuato.
Ifosfamide
Ifosfamide è un agente alchilante usato per trattare diversi tipi di cancro nelle popolazioni adulte e pediatriche. Un analogo sintetico della ciclofosfamide, il suo uso è talvolta limitato dalle sue tossicità avverse urologiche e renali, come la cistite emorragica e la sindrome di Fanconi. Mentre sia l’ifosfamide che la ciclofosfamide possono causare cistite emorragica, solo l’ifosfamide è associata alla sindrome di Fanconi. L’introduzione del composto tiolico uroprotettivo “Mesna” (2-mercaptoetanesulfonato di sodio) ha praticamente eliminato l’urotossicità associata sia alla ciclofosfamide che all’ifosfamide e ha permesso l’uso di dosaggi più alti e più frequenti. Tuttavia, la mesna non ha mostrato alcun effetto preventivo sulla tossicità tubulare dell’ifosfamide, che si manifesta nella sindrome di Fanconi. Ciò è probabilmente dovuto alla consegna insufficiente di mesna al tubulo renale, portando a non fornire un’adeguata protezione del glutatione tubulare dalla deplezione dal metabolita (s).
L’incidenza della sindrome di Fanconi nei pazienti trattati è riferito tra 1,4% e 5%. La tossicità dell’ifosfamide e l’insorgenza tardiva della sindrome dopo l’interruzione sono state riconosciute in diversi studi.
La maggior parte delle informazioni sulla nefrotossicità dell’ifosfamide proviene da studi sui bambini in quanto il suo uso in oncologia pediatrica è comune. Al contrario, le segnalazioni di sindrome di Fanconi legata all’ifosfamide in pazienti adulti sono scarse. In una valutazione a lungo termine della tossicità renale legata all’ifosfamide in pazienti adulti, Farry et al hanno riportato un costante declino del GFR stimato, anche se nessuno dei pazienti è progredito fino alla malattia renale allo stadio finale.
Diversi studi hanno migliorato la nostra comprensione del meccanismo del danno renale dovuto all’ifosfamide. Gli studi sui ratti di Nissim et al hanno dimostrato che la cloroacetaldeide (CAA), il metabolita attivo dell’ifosfamide, causa un danno renale inibendo la nicotinamide adenina dinucleotide (ridotta) (NADH):ubichinone ossidoreduttasi (Complesso-1; C-I), uno degli enzimi nella via della fosforilazione ossidativa. Gli autori hanno dimostrato che la CAA si accumula nella corteccia renale dopo il trattamento con ifosfamide. L’inibizione di C-I ha portato a un aumento di NADH e a una diminuzione di NAD. Inoltre, la somministrazione di agmatina (AGM), un metabolita della decarbossilazione dell’arginina, con ifosfamide ha impedito questi cambiamenti e ha aumentato i livelli di adenosina monofosfato ciclico. AGM, quindi, è stato suggerito come un potenziale composto per la prevenzione delle disfunzioni tubolari indotte dall’ifosfamide, compresa la sindrome di Fanconi. Yaseen et al hanno scoperto che il CAA inibisce l’endocitosi nei tubuli prossimali del ratto. Questa inibizione è stata attribuita a una diminuzione dei livelli di ATP e all’inibizione della H+-ATPasi di tipo vacuolare indotta da CAA.
Oxaliplatino e cisplatino
Oxaliplatino è stato riportato come causa sia di RTA prossimale isolata che di RTA prossimale con sindrome di Fanconi. È stato segnalato per la prima volta in un paziente trattato con oxaliplatino per l’adenocarcinoma del colon. Il paziente ha sviluppato l’acidosi metabolica ipokalemica e ipercloremica con un gap anionico normale. La presenza di glicosuria e di bassi livelli di fosfato nel siero ha suggerito la diagnosi di sindrome di Fanconi. In un altro rapporto di trattamento oxaliplatino per adenocarcinoma del colon, il paziente ha sviluppato HCO3- spreco e grave ipokalemica, acidosi metabolica ipercloremica con un gap anionico normale, ma senza altre anomalie, suggerendo isolato RTA prossimale.
Sindrome di Fanconi è stato descritto anche con cisplatino. La somministrazione di cisplatino nei topi ha causato un aumento significativo delle concentrazioni urinarie di glucosio, aminoacidi e metaboliti del ciclo dell’acido tricloroacetico, come piruvato e lattato, entro 48 ore dalla somministrazione. L’aminoaciduria nei topi trattati con cisplatino ha anche preceduto l’aumento della creatinina sierica. Il cisplatino inibisce l’attività del recettore-alfa attivato dal proliferatore del perossisoma e di conseguenza l’ossidazione degli acidi grassi con conseguente morte delle cellule tubulari prossimali. I fibrati come il bezafibrato impediscono questa inibizione e possono essere protettivi contro la morte cellulare del tubulo prossimale indotta dal cisplatino. È stato anche suggerito che uno dei possibili meccanismi della nefrotossicità del tubulo prossimale indotta dal cisplatino è la ridotta espressione e funzione dei trasportatori di glucosio sodio-dipendenti.
Terapie anticonvulsive
Diversi studi hanno riportato lo sviluppo di acidosi metabolica in seguito al trattamento con topiramato. Il topiramato è un farmaco antiepilettico utilizzato per i disturbi convulsivi e la profilassi dell’emicrania. Sacré et al hanno riportato un caso in cui il topiramato è stato usato per la profilassi dell’emicrania in un paziente che ha sviluppato un’acidosi metabolica ipercloremica con un GFR normale e un gap anionico delle urine (UAG) positivo. Gli autori hanno riferito che il paziente aveva una RTA sia prossimale che distale. È stato suggerito che l’inibizione di CA II da parte del topiramato può causare lo sviluppo di RTA mista. Winum et al hanno trovato che il topiramato è un potente inibitore del CA II e XII umano e un inibitore di media potenza del CA IV. Tuttavia, Maryanoff et al hanno scoperto che il topiramato ha una bassa attività contro il CA II. Gli studi di cristallografia a raggi X hanno rivelato una stretta associazione tra il topiramato legato e il sito attivo di CA II, una scoperta che è congruente con la potente attività inibitoria del topiramato contro CA II. L’inibizione del CA II citosolico da parte del topiramato fornisce una spiegazione ragionevole per lo sviluppo della RTA mista.
Un altro anticonvulsivo che raramente può essere una causa della sindrome di Fanconi è l’acido valproico. Sono stati pubblicati alcuni casi di sindrome di Fanconi con l’uso di acido valproico. Diversi rapporti descrivono la normalizzazione dei valori di laboratorio dopo la cessazione del valproato. Il meccanismo di questa reazione non è chiaro, ma è stato suggerito un effetto tossico diretto dell’acido valproico sui mitocondri nei tubuli prossimali.
Varie
Acido maleico
In un modello di sindrome di Fanconi prodotto dalla somministrazione di acido maleico a ratti e cani, l’attività corticale renale Na+/K+-ATPasi è marcatamente diminuita. La rilevanza di queste osservazioni alla sindrome di Fanconi umana rimane da determinare, ma la disfunzione tubulare prossimale generalizzata nella sindrome di Fanconi potrebbe essere il risultato di un difetto generalizzato dei trasportatori di membrana apicale accoppiati al Na+, un difetto nella Na+/K+-ATPasi basolaterale, o disturbi metabolici che abbassano le concentrazioni intracellulari di ATP.
Deferasirox
Malattie come la beta talassemia, l’anemia falciforme e le sindromi mielodisplastiche richiedono trasfusioni di sangue a lungo termine come pilastro del trattamento. Sono stati sviluppati agenti chelanti del ferro per contrastare l’accumulo di livelli pericolosi di ferro. L’agente principale, la deferoxamina, richiede la somministrazione come una lenta e continua infusione sottocutanea o endovenosa da cinque a sette volte a settimana, il che può portare alla non conformità. Il Deferasirox, che viene somministrato per via orale utilizzando un programma di dosaggio una volta al giorno, ha molte più probabilità di garantire la conformità e quindi viene sempre più prescritto dagli ematologi. Tuttavia, la nefrotossicità è l’effetto avverso più serio e frequente del trattamento con deferasirox e può presentarsi come una diminuzione acuta o cronica del GFR. Possono essere presenti anche caratteristiche di disfunzione tubulare prossimale.
Diversi casi recenti e uno studio hanno collegato il deferasirox allo sviluppo della sindrome di Fanconi in pazienti sottoposti a terapia con ferro-chelation. In uno studio retrospettivo di Chuang et al, cinque dei 57 pazienti con talassemia trattati con deferasirox hanno sviluppato la sindrome di Fanconi. Gli autori hanno ipotizzato che il deferasirox è più tossico per i tubuli renali meno maturi nei bambini più giovani rispetto all’effetto sui pazienti adulti dello studio, che erano relativamente resistenti alla sindrome di Fanconi. La disfunzione tubulare renale non era correlata alla dose di deferasirox e la riduzione della dose non ha migliorato la disfunzione tubulare. Diversi meccanismi sono stati proposti, tra cui l’accumulo di deferasirox nel rene, la modulazione dell’emodinamica dalla rimozione troppo rapida del ferro e la morte cellulare ferro-dipendente, ma un meccanismo esatto deve ancora essere chiarito.
Aminoglicosidi
La presenza di glicosuria e aminoaciduria dopo l’esposizione alla gentamicina è stata riportata nei ratti. Sono stati riportati diversi casi di pazienti con sindrome di Fanconi indotta da aminoglicosidi. Ghiculescu e Kubler hanno riportato lo sviluppo della sindrome di Fanconi in un uomo di 53 anni trattato per infezioni respiratorie con gentamicina. Il paziente ha sviluppato ipofosfatemia, ipocalcemia, iperfosfaturia e aminoaciduria. Questi disturbi elettrolitici persistevano fino a quando la terapia con gentamicina è stata interrotta, si sono ripresentati con un re-challenge e non hanno corretto con supplemento di calcio e fosfato.
Nella maggior parte dei casi riportati, l’alterazione del riassorbimento ha interessato prevalentemente aminoacidi neutri e, in misura minore, aminoacidi acidi.
Nel caso della gentamicina, recenti studi in vitro e in vivo eseguiti in cellule LLCPK1, così come nel tessuto renale del topo, hanno dimostrato che gli antibiotici aminoglicosidi riducono il riassorbimento del glucosio nel tessuto renale riducendo l’mRNA, l’espressione proteica e la funzione dei trasportatori di glucosio sodio-dipendenti nella membrana apicale del tubulo prossimale.
Aminoacidi L-cationici
Gli aminoacidi L-cationici, come L-lisina e L-arginina, hanno un profondo effetto inibitorio sul riassorbimento prossimale di HCO3- e possono potenzialmente causare RTA prossimale
L’ingestione di L-lisina è stata riportata come causa della sindrome di Fanconi. Diversi casi di sindrome di Fanconi sono stati riportati in pazienti con intolleranza alle proteine lisinuriche (LPI), un raro disturbo autosomico recessivo multiorgano in cui il trasporto renale e intestinale degli aminoacidi cationici lisina, arginina e ornitina è difettoso. Questo porta a pesanti carichi di L-lisina sui tubuli renali. La maggior parte dei sintomi di LPI, ma non tutti, sono stati collegati a un’alterazione secondaria del ciclo dell’urea dovuta all’alterazione del trasporto degli aminoacidi cationici. Tipicamente, i sintomi iniziano dopo lo svezzamento, con rifiuto dell’alimentazione, vomito e conseguente mancata crescita. Due complicazioni principali, la proteinosi alveolare polmonare e la malattia renale, sono sempre più osservate nei pazienti LPI. È interessante notare che gli autori non hanno considerato l’accumulo intratubulare di lisina come causa per il paziente con sindrome di Fanconi. Questo è supportato dal fatto che l’iperlissinemia, una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un aumento dei livelli di lisina nel sangue a causa di una mutazione nell’enzima α-aminoadipico semialdeide sintasi, è relativamente benigna e non porta alla sindrome di Fanconi. Invece, gli autori suggeriscono che la causa della disfunzione tubulare prossimale in LPI è dovuta o alla diminuzione dell’area di riassorbimento e alla diminuita disponibilità di proteine di trasporto, o all’aumentata perdita di soluti dalla cellula tubulare prossimale.
Apremilast
Apremilast è un inibitore della fosfodiesterasi 4 usato nel trattamento della psoriasi e dell’artrite psoriasica. In un rapporto che descrive un caso di sindrome di Fanconi in un paziente trattato con apremilast, il paziente ha sviluppato ipokaliemia, acidosi metabolica ipercloremica, bassa concentrazione di acido urico, un gap anionico urinario positivo e proteinuria due settimane dopo l’inizio della terapia con apremilast. Queste anomalie si sono risolte alla sospensione del farmaco. Due mesi dopo l’evento iniziale, il paziente ha ripreso la terapia con apremilast, ma ha sviluppato anomalie simili dopo 17 giorni. Apremilast è stato nuovamente interrotto e il paziente ha recuperato dopo .
Metalli pesanti
Metalli pesanti come piombo, cadmio e mercurio sono riferiti associati a RTA prossimale e l’esposizione cronica al cadmio è stata segnalata per causare la sindrome di Fanconi. Il cadmio si accumula nelle cellule tubulari prossimali attraverso l’endocitosi mediata dal recettore del Cd legato alla metallotioneina (Cd-MT). Cd-MT complessi sono degradati in endosomi e lisosomi che rilasciano Cd2 + libero nel citosol, dove genera specie reattive dell’ossigeno, innescando una cascata di eventi cellulari dannosi che possono causare disfunzione tubulare prossimale generalizzata.
Sindrome di Fanconi associata a malattia sistemica
Le cause acquisite delle sindromi di Fanconi sono solitamente associate a caratteristiche di RTA prossimale e includono amiloidosi, mieloma multiplo, emoglobinuria parossistica notturna, trapianto renale (Tabella 2) . Una discussione di queste entità individuali va oltre lo scopo di questa revisione.