Sindromul Fanconi
Cauzele ereditare ale sindromului Fanconi pot fi primare sau secundare unor boli sistemice (tabelul 1). Cu toate acestea, cel mai adesea, sindromul Fanconi este consecința nefrotoxicității induse de medicamente.
Sindromul Fanconi primar
Sindromul Fanconi primar este de obicei cauzat de o mutație de tip missense în cotransportatorul fosfat de sodiu (NaPi-II) din membrana apicală a tubului proximal . O nouă formă de sindrom Fanconi ereditar descrisă recent de Klootwijk et al într-o familie extinsă de culoare este cauzată de o mutație a genei EHHADH, o enzimă implicată în oxidarea peroxizomală a acizilor grași și exprimată în tubul proximal. Această mutație duce la afectarea fosforilării oxidative și la o reducere a ATP disponibil în celulele epiteliale tubulare proximale, ceea ce duce la rândul său la defecte în transportul de molecule prin celulele tubului convolutiv proximal (PCT) .
O altă cauză recent raportată a sindromului Fanconi este o mutație în gena HNF4A . HNF4A codifică un membru al superfamiliei de receptori nucleari a factorilor de transcripție dependenți de ligand. Majoritatea informațiilor despre această genă provin din studii asupra hepatocitelor, dar rolul său în rinichi nu este complet înțeles. Mutația R76W în HNF4A cauzează caracteristici suplimentare care nu sunt observate în sindromul Fanconi: nefrocalcinoză, insuficiență renală, hipercalciurie cu hipocalcemie relativă, hipermagnesemie, hiperinsulinism neonatal și macrosomie .
Sindromul Fanconi asociat cu boli sistemice moștenite
Cauzele secundare ale sindromului Fanconi includ cistinoza ereditară, galactozemia, intoleranța ereditară la fructoză, tirozinemia, sindromul Lowe, sindromul Alport, boala Wilson și tulburările mitocondriale (tabelul 2). Cea mai frecventă cauză moștenită a sindromului Fanconi este cistinoza , o boală de depozitare lizozomală caracterizată prin acumularea anormală a aminoacidului cistină . Se transmite ca o trăsătură autosomal recesivă și are trei forme: infantilă (nefropatică), cu debut tardiv (juvenilă) și adultă (benignă). Pacienții cu forma adultă nu dezvoltă probleme urinare și prezintă doar manifestări oculare, cum ar fi fotofobia .
Cistinoza este cauzată de mutații în gena CTNS care codifică transportorul lizozomal de cistină, cistinosina . Aceasta duce la acumularea de cistină în lizozomi și duce la afectarea organelor terminale . Celulele tubulare proximale renale sunt aparent foarte sensibile la efectele acumulării excesive de cistină, inclusiv la deteriorarea celulelor tubulare proximale renale și la sindromul Fanconi care rezultă. Diferite mecanisme sunt implicate în leziunile renale observate în cistinoză, inclusiv cisteinilarea proteinei kinazei delta, care crește apoptoza celulelor tubulilor convoluți proximali renali încărcați cu cisteină; epuizarea ATP și inhibarea transportatorilor dependenți de Na+ ca urmare a acumulării de cisteină; și scăderea expresiei megalinei, cubilinei și a transportatorilor de sodiu la suprafața apicală a celulelor tubulilor convoluți proximali .
Boala dentară nu este de obicei considerată o cauză a sindromului Fanconi, dar împărtășește unele caracteristici ale sindromului Fanconi, cum ar fi hipofosfatemia. Boala Dent este o afecțiune legată de X cu două subtipuri. Boala Dent 1 este cauzată de mutații în gena CLCN5, care codifică pentru un transportor endosomal de schimb de clorură de hidrogen (H+/Cl-). Boala Dent 2 este cauzată de mutații în gena OCRL, care codifică pentru o 5-fosfatază care este implicată în traficul celular . Ambele subtipuri ale bolii Dent se manifestă în copilărie sub forma unor grade diferite de disfuncție tubulară proximală, inclusiv proteinurie cu greutate moleculară mică, hipercalciurie, nefrocalcinoză, nefrolitiază, hipofosfatemie și insuficiență renală care în cele din urmă evoluează spre insuficiență renală în stadiu terminal. Boala Dent 2 tinde să fie mai puțin severă.
Mutațiile în calea OCRL pot duce, de asemenea, la sindromul Lowe (cunoscut și sub numele de sindrom oculocerebrorenal), o afecțiune legată de X care afectează rinichii, ochii și creierul. În sindromul Lowe, care este mai severă decât boala Dent 2 în ceea ce privește manifestările renale, risipa de bicarbonat duce la dezvoltarea RTA proximală .
Cauzele dobândite ale sindromului Fanconi
Nafrotoxicitatea indusă de medicamente este cea mai frecventă cauză dobândită a sindromului Fanconi, urmată de sindromul Fanconi asociat lanțului ușor . Cauzele dobândite ale sindromului Fanconi sunt rezumate în tabelul 2.
Sindromul Fanconi asociat cu nefrotoxicitatea medicamentoasă
Medicamente antiretrovirale
Numeroase medicamente antiretrovirale au fost implicate în sindromul Fanconi la pacienții seropozitivi la virusul imunodeficienței umane (HIV) . Earle și colab. au descris trei cazuri în care pacienții HIV au dezvoltat disfuncție tubulară generalizată cu hipofosfatemie, acidoză metabolică, fosfaturie, glicozurie și aminoacidurie generalizată. Analiza serică a evidențiat hipofosfatemia la toți trei, dar bicarbonatul seric a fost scăzut-normal. Tenofovirul, adefovirul și cidofovirul sunt toți inhibitori nucleotidici ai transcriptazei inverse. Cu toate acestea, sindromul Fanconi a fost raportat, de asemenea, cu inhibitori nucleozidici ai transcriptazei inverse, cum ar fi lamivudina, stavudina și didanosina .
Au fost sugerate trei mecanisme de nefrotoxicitate a tenofovirului, inclusiv excreția medicamentului în tubulii proximali, asocierea genetică și toxicitatea mitocondrială . Tubulii proximali sunt implicați în excreția mai multor medicamente, inclusiv a tenofovirului, care intră în celulele tubulilor proximali prin intermediul transportatorilor de anioni organici bazolaterali și iese prin intermediul transportatorului apical multidrug-resistance-associated protein 4 . Didanosina utilizează aceiași transportatori de anioni organici pentru a intra în celulele tubulare proximale. Atunci când se combină cu tenofovirul, ambele medicamente concurează pentru aceiași transportatori, ceea ce duce la creșterea toxicității renale .
Disfuncțiile renale (inclusiv sindromul Fanconi) datorate tenofovirului sunt de obicei reversibile odată cu încetarea tratamentului, deși a fost raportat sindromul Fanconi persistent. Nu există date privind reducerea dozei de tenofovir ca strategie de ameliorare a nefrotoxicității și de ajutor în recuperarea funcției renale. Din cauza nefrotoxicității severe, tenofovirul disoproxil fumarat (TDF) a fost aproape complet înlocuit cu tenofovir alafenamida (TAF) pentru tratamentul infecției cu HIV și al infecției cronice cu virusul hepatitei B în Statele Unite. Unul dintre motivele acestei schimbări este faptul că TAF este mai puțin nefrotoxic decât TDF . Cu toate acestea, a fost raportat recent un caz de sindrom Fanconi la un pacient tratat cu TAF .
S-au publicat mai multe rapoarte în care didanosina este asociată cu apariția sindromului Fanconi la pacienții HIV-pozitivi . Izzedine et al au raportat un caz de sindrom Fanconi și diabet insipid la un pacient HIV tratat cu didanosină printre alte medicamente. Pacientul a fost spitalizat pentru oboseală, deshidratare cu pierdere în greutate și poliurie. Examinarea de laborator la internare a evidențiat o acidoză metabolică anion-gap normală, hipokaliemie, hipofosfatemie și hipouricemie. O recoltare de urină de 24 de ore în a doua zi de spitalizare a relevat un debit urinar de 4,5 L, glicozurie puternică în ciuda unei glicemii serice normale, aminoacidurie și 3,5 g de proteinurie mixtă . După încetarea tratamentului cu didanosină și în ciuda continuării adefovirului, nivelurile plasmatice de bicarbonat de potasiu și acid uric s-au normalizat. Analiza de urină a fost negativă pentru glicozurie, cu o reducere progresivă a proteinuriei .
D’Ythurbide și colab. au raportat, de asemenea, sindromul Fanconi și diabetul insipid la un pacient HIV tratat cu didanosină, lamivudină, atazanavir și ritonavir. La internare, pacientul avea hipofosfatemie, hipouricemie, acidoză metabolică hipercloremică cu un decalaj anionic normal, glicozurie normoglicemică, proteinurie cu greutate moleculară mică și excreție fracționată ridicată de fosfat . Pacientul s-a recuperat complet la o lună după întreruperea tratamentului cu didanosină, în timp ce tratamentul cu celelalte medicamente a fost continuat .
Ifosfamida
Ifosfamida este un agent alchilant utilizat pentru tratarea diferitelor tipuri de cancere la populația adultă și pediatrică . Un analog sintetic al ciclofosfamidei, utilizarea sa este uneori limitată de toxicitățile sale adverse urologice și renale, cum ar fi cistita hemoragică și sindromul Fanconi. În timp ce atât ifosfamida, cât și ciclofosfamida pot provoca cistită hemoragică, numai ifosfamida este asociată cu sindromul Fanconi. Introducerea compusului tiolic uroprotector „Mesna” (2-mercaptoetansulfonat de sodiu) a eliminat practic urotoxicitatea asociată atât cu ciclofosfamida, cât și cu ifosfamida și a permis utilizarea unor doze mai mari și mai frecvente. Cu toate acestea, mesna nu a demonstrat niciun efect preventiv asupra toxicității tubulare a ifosfamidei, care se manifestă prin sindromul Fanconi . Acest lucru se datorează probabil unei livrări insuficiente de mesna la nivelul tubului renal, ceea ce duce la eșecul de a asigura o protecție adecvată a glutationului tubular împotriva epuizării acestuia de către metabolitul (metaboliții) .
Incidența sindromului Fanconi la pacienții tratați este, conform rapoartelor, între 1,4% și 5% . Toxicitatea ifosfamidei și apariția târzie a sindromului după întreruperea tratamentului au fost recunoscute în mai multe studii .
Cele mai multe informații privind nefrotoxicitatea ifosfamidei provin din studii la copii, deoarece utilizarea sa în oncologia pediatrică este frecventă . În schimb, rapoartele privind sindromul Fanconi legat de ifosfamidă la pacienții adulți sunt rare . Într-o evaluare pe termen lung a toxicității renale legate de ifosfamidă la pacienții adulți, Farry și colab. au raportat un declin constant al GFR estimat, deși niciunul dintre pacienți nu a evoluat către o boală renală în stadiu terminal.
Diverse studii au îmbunătățit înțelegerea noastră a mecanismului leziunilor renale datorate ifosfamidei. Studiile efectuate la șobolani de Nissim și colab. au arătat că cloroacetaldehida (CAA), metabolitul activ al ifosfamidei, provoacă leziuni renale prin inhibarea nicotinamidă adenină dinucleotidă (redusă) (NADH):ubichinonă oxidoreductază (Complex-1; C-I), una dintre enzimele din calea fosforilării oxidative. Autorii au demonstrat că CAA se acumulează în cortexul renal în urma tratamentului cu ifosfamidă. Inhibarea C-I a dus la creșterea NADH și la scăderea NAD. Mai mult, administrarea de agmatină (AGM), un metabolit al decarboxilării argininei, împreună cu ifosfamida a prevenit aceste modificări și a crescut nivelul de adenozin monofosfat ciclic. AGM, prin urmare, a fost sugerat ca un compus potențial pentru prevenirea disfuncțiilor tubulare induse de ifosfamidă, inclusiv a sindromului Fanconi . Yaseen și colab. au descoperit că AGA inhibă endocitoza în tubulii proximali de șobolan. Această inhibiție a fost atribuită unei scăderi a nivelurilor de ATP și inhibiției H+-ATPazei de tip vacuolar induse de CAA.
Oxaliplatin și cisplatin
S-a raportat că oxaliplatinul cauzează atât RTA proximală izolată, cât și RTA proximală cu sindromul Fanconi . Aceasta a fost raportată pentru prima dată la un pacient tratat cu oxaliplatin pentru adenocarcinom de colon. Pacientul a dezvoltat o acidoză metabolică hipokaliemică și hipercloremică, cu un decalaj anionic normal . Prezența glicozuriei și nivelurile scăzute de fosfat seric au determinat diagnosticul de sindrom Fanconi . Într-un alt raport privind tratamentul cu oxaliplatin pentru adenocarcinomul de colon, pacientul a dezvoltat o pierdere de HCO3- și acidoză metabolică hipokaliemică severă, hipercloremică, cu un decalaj anionic normal, dar fără alte anomalii, sugerând o ATR proximală izolată .
Sindromul Fanconi a fost descris, de asemenea, cu cisplatin . Administrarea cisplatinului la șoareci a provocat o creștere semnificativă a concentrațiilor urinare de glucoză, aminoacizi și metaboliți ai ciclului acidului tricloroacetic, cum ar fi piruvatul și lactatul, la 48 de ore de la administrare . Aminoaciduria la șoarecii tratați cu cisplatin a precedat, de asemenea, creșterea creatininei serice. Cisplatinul inhibă activitatea receptorului activat de proliferatorul peroxisomal alfa și, în consecință, oxidarea acizilor grași, ceea ce duce la moartea celulelor tubulare proximale . Fibrații, cum ar fi bezafibratul, previn această inhibiție și pot fi protectori împotriva morții celulelor tubulare proximale induse de cisplatin . S-a sugerat, de asemenea, că unul dintre mecanismele posibile ale nefrotoxicității tubulilor proximali induse de cisplatin este reducerea expresiei și funcției transportatorilor de glucoză dependenți de sodiu.
Terapii anticonvulsivante
Diverse studii au raportat apariția acidozei metabolice în urma tratamentului cu topiramat . Topiramatul este un medicament antiepileptic utilizat pentru tulburările convulsive și profilaxia migrenei . Sacré și colab. au raportat un caz în care topiramatul a fost utilizat pentru profilaxia migrenei la un pacient care a dezvoltat acidoză metabolică hipercloremică cu un GFR normal și un gap anionic urinar (UAG) pozitiv. Autorii au raportat că pacientul avea atât ATR proximal, cât și distal. S-a sugerat că inhibarea CA II de către topiramat poate cauza dezvoltarea unei ATR mixte . Winum et al. au constatat că topiramatul este un inhibitor puternic al CA II și XII umane și un inhibitor de potență medie al CA IV. Cu toate acestea, Maryanoff et al. au constatat că topiramatul are o activitate scăzută împotriva CA II. Studiile de cristalografie cu raze X au evidențiat o asociere strânsă între topiramatul legat și situsul activ al CA II, o constatare care este în concordanță cu puternica activitate inhibitoare a topiramatului împotriva CA II . Inhibarea CA II citosolică de către topiramat oferă o explicație rezonabilă pentru apariția RTA mixt.
Un alt anticonvulsivant care poate fi rareori o cauză a sindromului Fanconi este acidul valproic. Au fost publicate câteva rapoarte de caz de sindrom Fanconi cu utilizarea acidului valproic . Mai multe rapoarte descriu normalizarea valorilor de laborator după încetarea tratamentului cu valproat . Mecanismul acestei reacții nu este clar, dar a fost sugerat un efect toxic direct al acidului valproic asupra mitocondriilor din tubulii proximali .
Diverse
Acid maleic
Într-un model de sindrom Fanconi produs prin administrarea de acid maleic la șobolani și câini, activitatea Na+/K+-ATPază corticală renală este diminuată în mod semnificativ . Relevanța acestor observații pentru sindromul Fanconi uman rămâne de determinat, dar disfuncția tubulară proximală generalizată din sindromul Fanconi ar putea fi rezultatul unui defect generalizat al transportatorilor membranari apicali cuplați cu Na+, al unui defect al Na+/K+-ATPazei bazolaterale sau al unor tulburări metabolice care scad concentrațiile intracelulare de ATP .
Deferasirox
Boli precum beta talasemia, boala celulelor secerătoare și sindroamele mielodisplazice necesită transfuzii de sânge pe termen lung ca pilon de bază al tratamentului. Pentru a contracara acumularea unor niveluri periculoase de fier au fost dezvoltați agenți chelatatori de fier. Agentul principal, deferoxamina, necesită administrare sub formă de perfuzie subcutanată sau intravenoasă lentă și continuă de cinci până la șapte ori pe săptămână , ceea ce poate duce la nerespectarea tratamentului. Deferasirox, care se administrează pe cale orală folosind un program de dozare o dată pe zi, este mult mai probabil să asigure complianța și, prin urmare, este din ce în ce mai des prescris de către hematologi. Cu toate acestea, nefrotoxicitatea este cel mai grav și frecvent efect advers al tratamentului cu deferasirox și se poate prezenta ca o scădere acută sau cronică a GFR. Pot fi prezente, de asemenea, caracteristici de disfuncție tubulară proximală .
Câteva rapoarte de caz recente și un studiu au asociat deferasiroxul cu apariția sindromului Fanconi la pacienții care urmează un tratament de chelare a fierului. Într-un studiu retrospectiv realizat de Chuang et al , cinci din 57 de pacienți cu talasemie tratați cu deferasirox au dezvoltat sindromul Fanconi. Autorii au emis ipoteza că deferasiroxul este mai toxic pentru tubulii renali mai puțin maturi la copiii mai mici, în comparație cu efectul asupra pacienților adulți din studiu, care au fost relativ rezistenți la sindromul Fanconi . Disfuncția tubulară renală nu a fost legată de doza de deferasirox, iar reducerea dozei nu a ameliorat disfuncția tubulară. Au fost propuse mai multe mecanisme, inclusiv acumularea deferasiroxului în rinichi, modularea hemodinamicii prin eliminarea excesiv de rapidă a fierului și moartea celulară dependentă de fier, dar un mecanism exact nu a fost încă elucidat .
Aminoglicozide
Prezența glicozuriei și aminoaciduriei după expunerea la gentamicină a fost raportată la șobolani . Au fost raportate mai multe cazuri de pacienți cu sindrom Fanconi indus de aminoglicozide . Ghiculescu și Kubler au raportat apariția sindromului Fanconi la un bărbat de 53 de ani tratat pentru infecții respiratorii cu gentamicină. Pacientul a dezvoltat hipofosfatemie, hipocalcemie, hiperfosfaturie și aminoacidurie. Aceste tulburări electrolitice au persistat până la întreruperea tratamentului cu gentamicină, au recidivat la o nouă provocare și nu s-au corectat cu suplimentarea cu calciu și fosfat .
În majoritatea cazurilor raportate, alterarea reabsorbției a afectat predominant aminoacizii neutri și, într-o măsură mai mică, aminoacizii acizi .
În cazul gentamicinei, studii recente in vitro și in vivo efectuate în celulele LLCPK1, precum și în țesutul renal de șoarece, au arătat că antibioticele aminoglicozide reduc reabsorbția glucozei în țesutul renal prin reducerea ARNm, a expresiei proteice și a funcției transportatorilor de glucoză dependenți de sodiu în membrana apicală a tubului proximal .
Aminoacizi L-cationici
Aminoacizii L-cationici, cum ar fi L-lizina și L-arginina, au un efect inhibitor profund asupra reabsorbției proximale de HCO3- și pot provoca potențial RTA proximal .
Ingestia de L-lizină a fost raportată ca o cauză a sindromului Fanconi . Au fost raportate mai multe cazuri de sindrom Fanconi în care au fost implicați pacienți cu intoleranță proteică lizinurică (LPI) , o tulburare multiorganică autosomal recesivă rară în care transportul renal și intestinal al aminoacizilor cationici lizină, arginină și ornitină este defectuos . Acest lucru duce la sarcini mari de L-lizină pe tubulii renali. Cele mai multe, dar nu toate simptomele LPI au fost legate de o dereglare secundară a ciclului ureei din cauza transportului deficitar de aminoacizi cationici. În mod obișnuit, simptomele încep după înțărcare, cu refuzul de a se hrăni, vărsături și, în consecință, incapacitatea de a se dezvolta . Două complicații majore, proteinoza alveolară pulmonară și boala renală, sunt observate din ce în ce mai des la pacienții cu LPI . În mod interesant, autorii nu au considerat acumularea intratubulară de lizină ca fiind o cauză pentru pacientul cu sindrom Fanconi . Acest lucru este susținut de faptul că, hiperlizinemia, o boală autozomal recesivă caracterizată prin creșterea nivelului de lizină în sânge din cauza unei mutații în enzima α-aminoadipic semialdehidă sintetază, este relativ benignă și nu duce la sindromul Fanconi . În schimb, autorii sugerează că, în cazul LPI, cauza disfuncției tubulare proximale se datorează fie scăderii suprafeței de resorbție și a disponibilității reduse a proteinelor de transport, fie creșterii scurgerilor inverse de soluturi din celula tubulară proximală .
Apremilast
Apremilast este un inhibitor al fosfodiesterazei 4 utilizat în tratamentul psoriazisului și al artritei psoriazice. Într-un raport care descrie un caz de sindrom Fanconi la un pacient tratat cu apremilast , pacientul a dezvoltat hipokaliemie, acidoză metabolică hipercloremică, o concentrație scăzută de acid uric, un anion gap urinar pozitiv și proteinurie la două săptămâni după inițierea tratamentului cu apremilast . Aceste anomalii s-au rezolvat la întreruperea tratamentului. La două luni de la evenimentul inițial, pacientul a reluat tratamentul cu apremilast, dar a dezvoltat anomalii similare după 17 zile. Apremilastul a fost din nou întrerupt și pacientul și-a revenit după .
Metale grele
Metalele grele, cum ar fi plumbul, cadmiul și mercurul, se pare că sunt asociate cu RTA proximală, iar expunerea cronică la cadmiu a fost raportată ca fiind cauza sindromului Fanconi . Cadmiul se acumulează în celulele tubulare proximale prin endocitoza mediată de receptor a Cd legat de metalotioneină (Cd-MT). Complexele Cd-MT sunt degradate în endosomi și lizozomi care eliberează Cd2+ liber în citosol, unde generează specii reactive de oxigen, declanșând o cascadă de evenimente celulare dăunătoare care pot cauza disfuncții tubulare proximale generalizate .
Sindromul Fanconi asociat cu boli sistemice
Cauzele dobândite ale sindroamelor Fanconi sunt de obicei asociate cu trăsături de HTA proximală și includ amiloidoza, mielomul multiplu, hemoglobinuria paroxistică nocturnă, transplantul renal (Tabelul 2) . O discuție a acestor entități individuale depășește scopul acestei revizuiri.
.