Fanconi-szindróma
A Fanconi-szindróma örökletes okai lehetnek elsődlegesek vagy másodlagosak szisztémás betegségekhez képest (1. táblázat). Leggyakrabban azonban a Fanconi-szindróma gyógyszer okozta nefrotoxicitás következménye.
Primer Fanconi-szindróma
A primer Fanconi-szindrómát általában a nátrium-foszfát kotranszporter (NaPi-II) missense mutációja okozza a proximális tubuláris apikális membránban . Az öröklődő Fanconi-szindróma egy új formáját, amelyet Klootwijk és munkatársai nemrégiben írtak le egy kiterjedt fekete családban, az EHHADH gén mutációja okozza, amely a zsírsavak peroxiszomális oxidációjában részt vevő és a proximális tubulusban expresszálódó enzim. Ez a mutáció az oxidatív foszforiláció károsodásához és a proximális tubuláris epitélsejtekben rendelkezésre álló ATP csökkenéséhez vezet, ami viszont a molekulák proximalis convoluted tubulus (PCT) sejteken keresztüli transzportjának hibáit eredményezi .
A Fanconi-szindróma másik, nemrégiben bejelentett oka a HNF4A gén mutációja . A HNF4A a ligandfüggő transzkripciós faktorok nukleáris receptor szupercsaládjának egyik tagját kódolja. A génre vonatkozó legtöbb információ a hepatocitákon végzett vizsgálatokból származik, de a vesében betöltött szerepe nem teljesen ismert. A HNF4A R76W mutációja további, a Fanconi-szindrómában nem látható jellemzőket okoz: nefrokalcinózist, vesekárosodást, hiperkalciuriát relatív hipokalcémiával, hipermagnéziát, újszülöttkori hiperinsulinizmust és makroszómiát .
Örökletes szisztémás betegséggel társuló Fanconi-szindróma
A Fanconi-szindróma másodlagos okai közé tartozik az örökletes cystinosis, a galactosemia, az örökletes fruktóz-intolerancia, a tyrosinaemia, a Lowe-szindróma, az Alport-szindróma, a Wilson-kór és a mitokondriális rendellenességek (2. táblázat). A Fanconi-szindróma leggyakoribb örökletes oka a cisztinózis , egy lizoszomális tárolási betegség, amelyet az aminosav cisztin kóros felhalmozódása jellemez. A betegség autoszomális recesszív módon öröklődik, és három formája van: csecsemőkori (nefropatikus), késői kezdetű (juvenilis) és felnőttkori (jóindulatú). A felnőtt formában szenvedő betegeknél nem alakulnak ki vizeletürítési problémák, és csak szemészeti manifesztációkat, például fotofóbiát tapasztalnak .
A cisztinózist a CTNS gén mutációi okozzák, amely a lizoszomális cisztin transzportert, a cisztinozint kódolja . Ez a lizoszómákban a cisztin felhalmozódásához vezet és végszervi károsodást eredményez . A vese proximális tubuláris sejtjei nyilvánvalóan nagyon érzékenyek a cisztin túlzott felhalmozódásának hatásaira, beleértve a vese proximális tubuláris sejtjeinek károsodását és az ebből következő Fanconi-szindrómát . A citinózisban megfigyelt vesekárosodásban különböző mechanizmusok játszanak szerepet, beleértve a protein kináz delta ciszteinilációját, ami növeli a ciszteinnel teli proximalis convoluted tubulus sejtek apoptózisát ; ATP kimerülés és a Na+ függő transzporterek gátlása a cisztein felhalmozódás következtében ; és a megalin, cubilin és nátrium transzporterek csökkent expressziója a proximalis convoluted tubulus sejtek apikális felszínén .
A fogágybetegséget általában nem tekintik a Fanconi-szindróma okának, de osztozik a Fanconi-szindróma néhány jellemzőjében, például a hipofoszfatémiában. A Dent-betegség X-kromoszómás rendellenesség, amelynek két altípusa van. Az 1-es Dent-kórt a CLCN5 gén mutációja okozza, amely egy endoszomális hidrogén-klorid (H+/Cl-) cseretranszportert kódol. A 2. Dent-betegséget az OCRL gén mutációi okozzák, amely egy 5-foszfatázt kódol, amely részt vesz a sejtszintű forgalomban . A Dent-betegség mindkét altípusa gyermekkorban a proximális tubuláris diszfunkció különböző fokozataival jelentkezik, beleértve az alacsony molekulatömegű proteinuriát, hiperkalciuriát, nefrokalcinózist, nefrolithiasist, hipofoszfatémiát és veseelégtelenséget, amely végül végstádiumú vesebetegséggé alakul. A 2. Dent-betegség általában kevésbé súlyos.
Az OCRL-útvonal mutációi Lowe-szindrómához (más néven oculocerebrorenális szindróma) is vezethetnek, amely egy X-kromoszómához kötött rendellenesség, amely a veséket, a szemet és az agyat érinti. A Lowe-szindrómában, amely a vese manifesztációit tekintve súlyosabb, mint a Dent-kór 2, a bikarbonátvesztés proximális RTA kialakulásához vezet .
A Fanconi-szindróma szerzett okai
A Fanconi-szindróma leggyakoribb szerzett oka a gyógyszer okozta nefrotoxicitás, amelyet a fénylánc-asszociált Fanconi-szindróma követ . A Fanconi szindróma szerzett okait a 2. táblázat foglalja össze.
Fanconi szindróma gyógyszeres nefrotoxicitással összefüggésben
Anti-retrovírus gyógyszerek
Számos antiretrovirális gyógyszert hoztak kapcsolatba Fanconi szindrómával humán immunhiány vírus (HIV)-pozitív betegeknél . Earle és munkatársai három olyan esetet írtak le, amelyekben HIV-betegeknél generalizált tubuláris diszfunkció alakult ki hipofoszfatémiával, metabolikus acidózissal, foszfatúriával, glikozuriával és generalizált aminoaciduriával. A szérumvizsgálat mindhárom esetben hipofoszfatémiát mutatott ki, de a szérum bikarbonát szintje alacsony normális volt. A tenofovir, az adefovir és a cidofovir mind nukleotid reverz-transzkriptáz gátlók. Mindazonáltal Fanconi-szindrómáról számoltak be olyan nukleozid reverz-transzkriptáz-gátlókkal kapcsolatban is, mint a lamivudin, a stavudin és a didanozin .
A tenofovir nefrotoxicitásának három mechanizmusát javasolták, beleértve a gyógyszer kiválasztását a proximális tubulusokban, a genetikai asszociációt és a mitokondriális toxicitást . A proximális tubulusok számos gyógyszer, köztük a tenofovir kiválasztásában vesznek részt, amely a proximális tubulussejtekbe a bazolaterális szerves aniontranszportereken keresztül jut be, és az apikális transzporter, a multidrug-resistance-associated protein 4 segítségével távozik . A didanozin ugyanezeket a szerves aniontranszportereket használja a proximális tubuláris sejtekbe való bejutáshoz. A tenofovirral kombinálva mindkét gyógyszer ugyanazon transzporterekért verseng, ami fokozott vesetoxicitáshoz vezet.
A tenofovir okozta vesefunkciós zavarok (beleértve a Fanconi-szindrómát) általában a gyógyszer abbahagyásával reverzibilisek, bár beszámoltak tartós Fanconi-szindrómáról is. A tenofovir adagjának csökkentésére, mint a nefrotoxicitás mérséklésére és a vesefunkció helyreállításának elősegítésére irányuló stratégiára vonatkozó adatok hiányoznak. A súlyos nefrotoxicitás miatt a tenofovir-diszoproxilfumarátot (TDF) az Egyesült Államokban a HIV-fertőzés és a krónikus hepatitis B-vírusfertőzés kezelésében szinte teljesen felváltotta a tenofovir-alafenamid (TAF). Ennek a változásnak az egyik oka az, hogy a TAF kevésbé nefrotoxikus, mint a TDF . A közelmúltban azonban egy Fanconi-szindróma esetéről számoltak be egy TAF-fel kezelt betegnél .
Már több olyan jelentés is megjelent, amelyben a didanozin összefüggésbe hozható a Fanconi-szindróma kialakulásával HIV-pozitív betegeknél . Izzedine és munkatársai Fanconi-szindróma és diabetes insipidus esetéről számoltak be egy olyan HIV-betegnél, akit egyéb gyógyszerek mellett didanozinnal kezeltek. A beteg fáradékonyság, testsúlyvesztéssel járó dehidratáció és polyuria miatt került kórházba. A felvételkor végzett laboratóriumi vizsgálat normális anionhézagot, metabolikus acidózist, hipokalémiát, hipofoszfatémiát és hipourikaemiát mutatott ki. A második kórházi napon végzett 24 órás vizeletgyűjtés 4,5 l vizeletürítést, a normális szérumglükóz ellenére erős glikozuriát, aminoaciduriát és 3,5 g vegyes proteinuriát mutatott ki. A didanozin abbahagyása után és az adefovir folytatása ellenére a bikarbonát-kálium és a húgysav plazmaszintje normalizálódott. A vizeletvizsgálat negatív volt glikozuriára, a proteinuria fokozatos csökkenése mellett .
D’Ythurbide és munkatársai Fanconi-szindrómáról és diabetes insipidusról is beszámoltak egy didanozinnal, lamivudinnal, atazanavirral és ritonavirral kezelt HIV-betegnél. A felvételkor a betegnél hipofoszfatémia, hipourikaemia, hyperklorémiás metabolikus acidózis normális anionhézaggal, normoglikémiás glikozuria, alacsony molekulatömegű proteinuria és magas frakcionált foszfátkiválasztás volt . A beteg egy hónappal a didanozin abbahagyása után teljesen meggyógyult, miközben a többi gyógyszeres kezelést folytatták .
Ifoszfamid
Az ifoszfamid egy alkiláló szer, amelyet különböző típusú rákos megbetegedések kezelésére használnak felnőtt és gyermek populációban . A ciklofoszfamid szintetikus analógja, alkalmazását néha korlátozzák a káros urológiai és vesetoxicitásai, mint például a vérzéses cystitis és a Fanconi-szindróma. Míg mind az ifoszfamid, mind a ciklofoszfamid okozhat vérzéses cisztitiszt, csak az ifoszfamidhoz társul Fanconi-szindróma. A “Mesna” uroprotektív tiolvegyület (nátrium-2-merkaptoetánszulfonát) bevezetése gyakorlatilag megszüntette mind a ciklofoszfamiddal, mind az ifoszfamiddal kapcsolatos urotoxicitást, és lehetővé tette a nagyobb és gyakoribb adagolást. A mesna azonban nem mutatott megelőző hatást az ifoszfamid tubuláris toxicitására, amely Fanconi-szindrómában nyilvánul meg. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy a meszna nem jut eléggé a vesetubulusba, ami nem biztosítja a tubuláris glutation megfelelő védelmét a metabolit(ok) kimerülésével szemben .
A Fanconi-szindróma előfordulása a kezelt betegeknél a jelentések szerint 1,4 és 5% között van . Az ifoszfamid toxicitását és a szindróma abbahagyását követő késői kialakulását több vizsgálatban is felismerték .
A legtöbb információ az ifoszfamid nefrotoxicitásáról gyermekeken végzett vizsgálatokból származik, mivel a gyermekonkológiában gyakori az alkalmazása . Ezzel szemben az ifoszfamiddal összefüggő Fanconi-szindrómáról felnőtt betegeknél kevés a beszámoló . Az ifoszfamiddal összefüggő vesetoxicitás hosszú távú értékelése során felnőtt betegeknél Farry és munkatársai a becsült GFR folyamatos csökkenéséről számoltak be, bár egyik betegnél sem alakult ki végstádiumú vesebetegség.
Egyre több tanulmány is javította az ifoszfamid okozta vesekárosodás mechanizmusának megértését. Nissim és munkatársai patkányokon végzett vizsgálatai kimutatták, hogy a klóracetaldehid (CAA), az ifoszfamid aktív metabolitja a nikotinamid-adenin-dinukleotid (redukált) (NADH):ubikinon oxidoreduktáz (Komplex-1; C-I), az oxidatív foszforilációs útvonal egyik enzimjének gátlásával okoz vesekárosodást. A szerzők kimutatták, hogy a CAA felhalmozódik a vesekéregben ifoszfamid-kezelést követően. A C-I gátlása a NADH növekedéséhez és a NAD csökkenéséhez vezetett. Ezenkívül az agmatin (AGM), az arginin dekarboxiláció metabolitjának ifoszfamiddal történő adása megakadályozta ezeket a változásokat, és megemelte a ciklikus adenozin-monofoszfát szintjét. Az AGM-et ezért az ifoszfamid által kiváltott tubuláris diszfunkciók, köztük a Fanconi-szindróma megelőzésére alkalmas vegyületként javasolták. Yaseen és munkatársai felfedezték, hogy a CAA gátolja az endocitózist a patkány proximális tubulusaiban. Ezt a gátlást az ATP-szint csökkenésének és a Vacuolar-típusú H+-ATPáz CAA által indukált gátlásának tulajdonították.
Oxaliplatin és ciszplatin
Oxaliplatin mind izolált proximalis RTA-t, mind Fanconi-szindrómával járó proximalis RTA-t okoz . Először egy vastagbél adenokarcinóma miatt oxaliplatinnal kezelt betegnél jelentették. A betegnél hypokalémiás, hyperklorémiás metabolikus acidózis alakult ki normális anionhézag mellett . A glikozuria és az alacsony szérumfoszfátszintek jelenléte a Fanconi-szindróma diagnózisát vetette fel . Egy másik, vastagbél adenokarcinóma oxaliplatin kezeléséről szóló beszámolóban a betegnél HCO3- pazarlás és súlyos hipokalémiás, hiperklorémiás metabolikus acidózis alakult ki normális anionhézag, de egyéb eltérés nélkül, ami izolált proximális RTA-ra utal .
Fanconi szindrómát is leírtak ciszplatinnal . A ciszplatin beadása egereken a glükóz, az aminosavak és a triklór-ecetsav ciklus metabolitjai, mint a piruvát és a laktát, vizeletkoncentrációjának jelentős emelkedését okozta a beadást követő 48 órán belül . A ciszplatinnal kezelt egereknél az aminoaciduria megelőzte a szérumkreatinin emelkedését is. A ciszplatin gátolja a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-alfa aktivitást és következésképpen a zsírsav-oxidációt, ami proximális tubuláris sejthalált eredményez . Az olyan fibrátok, mint a bezafibrát, megakadályozzák ezt a gátlást, és védelmet nyújthatnak a ciszplatin által kiváltott proximalis tubuláris sejthalállal szemben . Azt is feltételezték, hogy a ciszplatin által kiváltott proximalis tubulus nefrotoxicitás egyik lehetséges mechanizmusa a nátriumfüggő glükóztranszporterek csökkent expressziója és működése .
Görcsoldó terápiák
Sok tanulmány számolt be metabolikus acidózis kialakulásáról topiramát kezelést követően . A topiramát egy epilepsziaellenes gyógyszer, amelyet görcsrohamok és migrén profilaxisára használnak . Sacré és munkatársai beszámoltak egy esetről, amikor topiramátot alkalmaztak migrén profilaxisára egy olyan betegnél, akinél hyperklorémiás metabolikus acidózis alakult ki normál GFR és pozitív vizelet anionhézag (UAG) mellett. A szerzők arról számoltak be, hogy a betegnek proximális és distalis RTA-ja is volt. Felvetették, hogy a CA II topiramát általi gátlása vegyes RTA kialakulását okozhatja . Winum és munkatársai megállapították, hogy a topiramát a humán CA II és XII erős gátlója és a CA IV közepes hatású gátlója. Maryanoff és munkatársai azonban azt találták, hogy a topiramát alacsony aktivitással rendelkezik a CA II-vel szemben. A röntgenkrisztallográfiás vizsgálatok szoros kapcsolatot mutattak ki a kötött topiramát és a CA II aktív centruma között, ami összhangban van a topiramát erős gátló hatásával a CA II-vel szemben. A citoszolikus CA II topiramát általi gátlása ésszerű magyarázatot ad a vegyes RTA kialakulására.
A másik görcsoldó szer, amely ritkán Fanconi-szindrómát okozhat, a valproinsav. A valproinsav alkalmazásával összefüggő Fanconi-szindrómáról néhány esetjelentést publikáltak . Több beszámoló a laboratóriumi értékek normalizálódását írja le a valproát szedésének abbahagyása után . A reakció mechanizmusa nem világos, de feltételezik a valproinsav közvetlen toxikus hatását a proximális tubulusok mitokondriumaira .
Egyebek
Maleinsav
A Fanconi-szindróma modelljében, amelyet patkányoknak és kutyáknak adott maleinsavval hoztak létre, a vese kérgi Na+/K+-ATPáz aktivitása jelentősen csökkent . Ezeknek a megfigyeléseknek a humán Fanconi-szindrómára való vonatkozása még nem tisztázott, de a Fanconi-szindrómában az általános proximális tubuláris diszfunkció a Na+-csatolt apikális membrántranszporterek általános hibájának, a bazolaterális Na+/K+-ATPáz hibájának vagy az ATP intracelluláris koncentrációját csökkentő metabolikus zavaroknak a következménye lehet .
Deferasirox
Az olyan betegségek, mint a béta-talasszémia, a sarlósejtes betegség és a myelodysplasztikus szindrómák a kezelés fő támaszaként hosszú távú vérátömlesztést igényelnek. A veszélyes vasszintek felhalmozódásának ellensúlyozására vaskelátképző szereket fejlesztettek ki. A fő hatóanyag, a deferoxamin, lassú, folyamatos szubkután vagy intravénás infúzió formájában heti öt-hét alkalommal történő beadását igényli, ami nem megfelelőséghez vezethet. A deferasirox, amelyet szájon át, napi egyszeri adagolással adnak be, sokkal inkább biztosítja a megfelelőséget, és ezért egyre gyakrabban írják fel a hematológusok. A nefrotoxicitás azonban a deferasirox-kezelés legsúlyosabb és leggyakoribb mellékhatása, amely a GFR akut vagy krónikus csökkenése formájában jelentkezhet. A proximális tubuláris diszfunkció jellemzői is jelen lehetnek .
Egy közelmúltban több esetjelentés és egy tanulmány is összefüggésbe hozta a deferasiroxot a Fanconi-szindróma kialakulásával a vaskelációs kezelésben részesülő betegeknél. Chuang és munkatársai egyik retrospektív tanulmányában a deferasirox-szal kezelt 57 thalassaemiás beteg közül ötnél alakult ki Fanconi-szindróma. A szerzők feltételezték, hogy a deferasirox toxikusabb a fiatalabb gyermekek kevésbé érett vesetubulusaira, összehasonlítva a vizsgálat felnőtt betegeire gyakorolt hatásával, akik viszonylag ellenállóak voltak a Fanconi-szindrómával szemben. A vese tubuláris diszfunkció nem volt összefüggésben a deferasirox dózisával, és a dózis csökkentése nem javította a tubuláris diszfunkciót. Számos mechanizmust javasoltak, beleértve a deferasirox felhalmozódását a vesében, a hemodinamika modulációját a túl gyors vaseltávolítással és a vasfüggő sejthalált, de a pontos mechanizmus még nem tisztázott .
Aminoglikozidok
Glikozuria és aminoaciduria jelenlétéről számoltak be gentamicin expozíciót követően patkányokban . Számos esetet jelentettek aminoglikozidok által kiváltott Fanconi-szindrómás betegekről . Ghiculescu és Kubler egy 53 éves férfinál légúti fertőzések miatt gentamicinnel kezelt Fanconi-szindróma kialakulásáról számolt be. A betegnél hipofoszfatémia, hipokalcémia, hiperfoszfatúria és aminoacidúria alakult ki. Ezek az elektrolit zavarok a gentamicin kezelés abbahagyásáig fennálltak, újbóli kezelés hatására kiújultak, és kalcium- és foszfátpótlásra sem javultak.
A legtöbb bejelentett esetben a reabszorpció megváltozása túlnyomórészt semleges aminosavakat, kisebb mértékben savas aminosavakat érintett .
A gentamicin esetében a közelmúltban LLCPK1 sejteken, valamint egér veseszövetben végzett in vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy az aminoglikozid antibiotikumok a proximális tubulus apikális membránjában a nátriumfüggő glükóz transzporterek mRNS, fehérje expressziójának és funkciójának csökkentése révén csökkentik a glükóz reabszorpcióját a veseszövetben .
L-kationos aminosavak
Az L-kationos aminosavak, mint az L-lizin és az L-arginin, mély gátló hatással vannak a proximális HCO3- reabszorpcióra, és potenciálisan proximális RTA-t okozhatnak .
Az L-lizin lenyeléséről a Fanconi-szindróma okaként számoltak be . A Fanconi-szindróma számos esetét jelentették lizinuriás fehérjeintoleranciában (LPI) szenvedő betegekről , egy ritka autoszomális recesszív többszervi rendellenességről, amelyben a kationos aminosavak lizin, arginin és ornitin vese- és bélrendszeri transzportja hibás . Ez a vesetubulusok nagy L-lizin-terheléséhez vezet. Az LPI legtöbb, de nem minden tünetét a kationos aminosavak károsodott transzportja miatt kialakuló másodlagos ureaciklus-zavarral hozták összefüggésbe. A tünetek jellemzően az elválasztás után kezdődnek, a táplálkozás megtagadásával, hányással és az ebből következő sikertelenséggel. Két súlyos szövődmény, a tüdőalveoláris proteinózis és a vesebetegség egyre gyakrabban figyelhető meg az LPI-s betegeknél . Érdekes módon a szerzők a Fanconi-szindrómás betegnél nem tekintették oknak a lizin intratubuláris felhalmozódását . Ezt támasztja alá az a tény, hogy a hiperliszinaemia, egy autoszomális recesszív betegség, amelyet a vér megnövekedett lizinszintje jellemez az α-aminoadipikus szemialdehid-szintáz enzim mutációja miatt, viszonylag jóindulatú és nem vezet Fanconi-szindrómához . Ehelyett a szerzők azt javasolják, hogy az LPI-ben a proximális tubuláris diszfunkció oka vagy a csökkent reszorpciós terület és a transzportfehérjék csökkent elérhetősége, vagy az oldott anyagok fokozott visszaszivárgása a proximális tubuláris sejtből .
Apremilast
Az apremilast egy foszfodiészteráz 4 inhibitor, amelyet a psoriasis és az arthritis psoriatica kezelésére használnak. Egy beszámolóban, amely egy apremilasttal kezelt beteg Fanconi-szindróma esetét írja le , a betegnél hipokalémia, hiperklorémiás metabolikus acidózis, alacsony húgysavkoncentráció, pozitív vizelet anion rés és proteinuria alakult ki két héttel az apremilast terápia megkezdése után . Ezek a rendellenességek a gyógyszer abbahagyásával megszűntek. Két hónappal a kezdeti esemény után a beteg újra elkezdte az apremilast-terápiát, de 17 nap múlva hasonló rendellenességek alakultak ki nála. Az apremilastot ismét abbahagyták, és a beteg felépült .
Nehézfémek
A jelentések szerint az olyan nehézfémek, mint az ólom, a kadmium és a higany proximális RTA-val hozhatók összefüggésbe, és a krónikus kadmiumexpozícióról beszámoltak, hogy Fanconi-szindrómát okoz . A kadmium a metallotioneinhez kötött Cd (Cd-MT) receptor által közvetített endocitózisán keresztül halmozódik fel a proximális tubuláris sejtekben. A Cd-MT komplexek endoszómákban és lizoszómákban bomlanak le, amelyek szabad Cd2+-t szabadítanak fel a citoszolba, ahol reaktív oxigénfajokat generálnak, ami káros sejtes események kaszkádját indítja el, ami általános proximális tubuláris diszfunkciót okozhat .
Szisztémás betegséggel társuló Fanconi-szindróma
A Fanconi-szindrómák szerzett okai általában a proximális RTA jellemzőivel társulnak, és közéjük tartozik az amyloidosis, a myeloma multiplex, a paroxysmalis éjszakai hemoglobinuria, a veseátültetés (2. táblázat) . Ezeknek az egyes entitásoknak a tárgyalása meghaladja ennek az áttekintésnek a kereteit.