Síndrome de Fanconi
As causas hereditárias da síndrome de Fanconi podem ser primárias ou secundárias a doenças sistêmicas (Tabela 1). Na maioria das vezes, entretanto, a síndrome de Fanconi é consequência da nefrotoxicidade induzida por drogas.
Síndrome de Fanconi primário
Síndrome de Fanconi primário é geralmente causada por uma mutação falsa no cotransportador de fosfato de sódio (NaPi-II) na membrana apical tubular proximal. Uma nova forma de síndrome de Fanconi hereditária recentemente descrita por Klootwijk et al em uma extensa família negra é causada por uma mutação do gene EHHADH, uma enzima envolvida na oxidação peroxisomal de ácidos graxos e expressa no túbulo proximal. Esta mutação leva a fosforilação oxidativa deficiente e a uma redução do ATP disponível nas células epiteliais do tubo proximal, o que resulta, por sua vez, em defeitos no transporte das moléculas através das células do túbulo convoluto proximal (PCT) .
Outra causa recentemente relatada da síndrome de Fanconi é uma mutação no gene HNF4A . O HNF4A codifica um membro da superfamília receptora nuclear de fatores de transcrição dependentes da ligadura. A maioria das informações sobre este gene vem de estudos em hepatócitos, mas o seu papel no rim não é completamente compreendido. A mutação R76W no HNF4A causa características adicionais não vistas na síndrome de Fanconi: nefrocalcinose, comprometimento renal, hipercalciúria com hipocalcemia relativa, hipermagnesemia, hiperinsulinismo neonatal e macrossomia.
Síndrome de Fanconi associada a doença sistêmica hereditária
As causas secundárias da síndrome de Fanconi incluem cistinose hereditária, galactosemia, intolerância hereditária à frutose, tirosinemia, síndrome de Lowe, síndrome de Alport, doença de Wilson e distúrbios mitocondriais (Tabela 2). A causa hereditária mais comum da síndrome de Fanconi é a cistinose, uma doença de depósito lisossômico caracterizada pelo acúmulo anormal do aminoácido cistina. Ela é transmitida como um traço autossômico recessivo e tem três formas: infantil (nefropática), tardia (juvenil) e adulta (benigna). Pacientes com a forma adulta não desenvolvem problemas urinários e apenas apresentam manifestações oculares como fotofobia .
Cistinose é causada por mutações no gene CTNS que codifica o transportador lisossômico de cistina, a cistinosina . Isto leva ao acúmulo de cistina dentro dos lisossomos e resulta em danos aos órgãos finais . As células tubulares renais proximais são aparentemente altamente susceptíveis aos efeitos do acúmulo excessivo de cistina, incluindo danos às células tubulares renais proximais e à síndrome de Fanconi resultante . Vários mecanismos estão envolvidos nos danos renais observados na citose, incluindo a cisteinilação do delta da proteína quinase, que aumenta a apoptose das células tubulares proximais cisadas por cisteína; a depleção do ATP e inibição dos transportadores dependentes de Na+ secundários ao acúmulo de cisteína; e a diminuição da expressão de megalina, cubilina e transportadores de sódio na superfície apical das células tubulares convolutas proximais.
Dent doença não é geralmente considerada uma causa da síndrome de Fanconi, mas compartilha algumas características da síndrome de Fanconi, como a hipofosfatemia. A doença da mossa é uma doença ligada ao X com dois subtipos. A doença da mossa 1 é causada por mutações no gene CLCN5, que codifica para um transportador de troca endossômico de cloreto de hidrogênio (H+/Cl-). A doença da mossa 2 é causada por mutações no gene OCRL, que codifica para uma 5-fosfátase que está envolvida no tráfico celular . Ambos os subtipos da doença de Dent se manifestam na infância como graus variáveis de disfunção tubular proximal, incluindo proteinúria de baixo peso molecular, hipercalciúria, nefrocalcinose, nefrolitíase, hipofosfatemia e insuficiência renal que eventualmente progride para o estágio final da doença renal. A doença da mossa 2 tende a ser menos grave.
Mutações na via OCRL também podem levar à síndrome de Lowe (também conhecida como síndrome oculocerebrorenal), um distúrbio ligado ao X que afeta os rins, os olhos e o cérebro. Na síndrome de Lowe, que é mais grave que a doença de Dent 2 em termos de manifestações renais, o desperdício de bicarbonato leva ao desenvolvimento da ATR proximal .
Causas adquiridas da síndrome de Fanconi
Nefrotoxicidade induzida por drogas é a causa adquirida mais comum da síndrome de Fanconi, seguida pela síndrome de Fanconi associada à cadeia de luz. As causas adquiridas da síndrome de Fanconi estão resumidas na Tabela 2.
Síndrome de Fanconi associada à nefrotoxicidade de drogas
Medicamentos anti-retrovirais
Numerosos medicamentos anti-retrovirais têm sido implicados na síndrome de Fanconi em pacientes com o vírus da imunodeficiência humana (HIV)-positivo. Earle et al descreveram três casos em que pacientes com HIV desenvolveram disfunção tubular generalizada com hipofosfatemia, acidose metabólica, fosfatúria, glicosúria e aminoaciduria generalizada. A análise sérica revelou hipofosfatemia em todos os três, mas o bicarbonato sérico era baixo-normal. Tenofovir, adefovir e cidofovir são todos inibidores da nucleotide inversa-transcriptase. No entanto, a síndrome de Fanconi também tem sido relatada com inibidores de nucleosídeos de transcriptase reversa como lamivudina, estavudina e didanosina .
Três mecanismos de nefrotoxicidade do tenofovir têm sido sugeridos, incluindo excreção de drogas nos túbulos proximais, associação genética e toxicidade mitocondrial . Os túbulos proximais estão envolvidos na excreção de várias drogas, incluindo o tenofovir, que entra nas células dos túbulos proximais através de transportadores de ânions orgânicos basolaterais e sai usando a proteína associada à multirresistência do transportador apical 4 . Didanosina utiliza os mesmos transportadores de ânions orgânicos para entrar nas células do tubo proximal. Quando combinadas com tenofovir, ambas as drogas competem pelos mesmos transportadores, levando ao aumento da toxicidade renal .
Disfunções renais (incluindo síndrome de Fanconi) devido ao tenofovir são geralmente reversíveis com a cessação da droga, embora tenha sido relatada síndrome de Fanconi persistente. Faltam dados sobre a redução da dose de tenofovir como estratégia para melhorar a nefrotoxicidade e ajudar na recuperação da função renal. Devido à grave nefrotoxicidade, o fumarato de disoproxil tenofovir (TDF) foi quase completamente substituído por alafenamida de tenofovir (TAF) para o tratamento da infecção pelo HIV e infecção crônica pelo vírus da hepatite B nos Estados Unidos. Uma das razões para esta mudança é o facto de o TAF ser menos nefrotóxico do que o TDF . Entretanto, um caso de síndrome de Fanconi em um paciente tratado com TAF foi relatado recentemente .
Several reports have been published in which didanosine is associated with the development of Fanconi syndrome in HIV-positive patients . Izzedine et al relataram um caso de síndrome de Fanconi e diabetes insípido em um paciente HIV tratado com didanosina, entre outros medicamentos. O paciente foi hospitalizado por fadiga, desidratação com perda de peso e poliúria. O exame laboratorial na admissão revelou acidose metabólica hipocalemia, hipofosfatemia e hipouricemia normais. Uma coleta de urina de 24 horas no segundo dia de internação revelou um débito urinário de 4,5 L, glicosúria pesada apesar da glicose sérica normal, aminoaciduria e 3,5 g de proteinúria mista. Após a interrupção da didanosina, e apesar da continuação do adefovir, os níveis plasmáticos de bicarbonato de potássio e ácido úrico normalizaram. Urinálise foi negativa para glicosúria, com redução progressiva da proteinúria .
D’Ythurbide et al também relataram síndrome de Fanconi e diabetes insípido em um paciente HIV sendo tratado com didanosina, lamivudina, atazanavir, e ritonavir. Na admissão, o paciente apresentava hipofosfatemia, hiporicemia, acidose metabólica hiperclorêmica com uma fenda aniônica normal, glicosúria normoglicêmica, proteinúria de baixo peso molecular e alta excreção fracionária de fosfato. O paciente recuperou-se completamente um mês após a descontinuação da didanosina, enquanto o tratamento com os outros medicamentos foi continuado .
Ifosfamida
Ifosfamida é um agente alquilante usado para tratar diferentes tipos de cânceres em populações adultas e pediátricas . Um análogo sintético da ciclofosfamida, seu uso é às vezes limitado por suas toxidades urológicas e renais adversas, como cistite hemorrágica e síndrome de Fanconi. Enquanto tanto a ifosfamida como a ciclofosfamida podem causar cistite hemorrágica, apenas a ifosfamida está associada à síndrome de Fanconi. A introdução do composto uro-protector de tiol “Mesna” (2-mercaptoetanossulfonato de sódio) praticamente eliminou a urotoxicidade associada tanto à ciclofosfamida como à ifosfamida e permitiu o uso de doses mais altas e mais frequentes. No entanto, a mesna não mostrou nenhum efeito preventivo sobre a toxicidade tubular da ifosfamida, que se manifesta na síndrome de Fanconi. Isto é provavelmente devido ao fornecimento insuficiente de mesna ao túbulo renal, levando à falha na proteção adequada do glutationa tubular contra o esgotamento pelo(s) metabolito(s) .
A incidência da síndrome de Fanconi em pacientes tratados é relatada entre 1,4% e 5% . A toxicidade da ifosfamida e o início tardio da síndrome após a descontinuação foram reconhecidos em vários estudos .
A maior parte das informações sobre a nefrotoxicidade da ifosfamida vem de estudos em crianças, já que seu uso em oncologia pediátrica é comum . Em contraste, os relatos de síndrome de Fanconi relacionada à ifosfamida em pacientes adultos são escassos . Em uma avaliação de longo prazo da toxicidade renal relacionada à ifosfamida em pacientes adultos, Farry et al. relataram um declínio constante na TFG estimada, embora nenhum dos pacientes tenha progredido para doença renal em estágio terminal.
Estudos transversais melhoraram nosso entendimento do mecanismo da lesão renal devido à ifosfamida. Estudos em ratos por Nissim et al mostraram que o cloroacetaldeído (CAA), o metabolito ativo da ifosfamida, causa lesão renal pela inibição do nicotinamida adenina dinucleotídeo (reduzido) (NADH):ubiquinona oxidoreductase (Complex-1; C-I), uma das enzimas na via de fosforilação oxidativa. Os autores demonstraram que a AAC se acumula no córtex renal após o tratamento com ifosfamida. A inibição do C-I levou ao aumento do NADH e à diminuição do NAD. Além disso, a administração de agmatina (AGM), um metabolito da descarboxilação da arginina, com a ifosfamida evitou essas alterações e elevou os níveis cíclicos de adenosina monofosfato. A AGM, portanto, tem sido sugerida como um composto potencial para a prevenção de disfunções tubulares induzidas pela ifosfamida, incluindo a síndrome de Fanconi. Yaseen et al descobriram que o AAC inibe a endocitose nos túbulos proximais do rato. Esta inibição foi atribuída a uma diminuição nos níveis de ATP e inibição de Vacuolar tipo H+-ATPase induzida por CAA.
Oxaliplatina e cisplatina
Oxaliplatina tem sido relatada para causar tanto a ATR proximal isolada quanto a ATR proximal com síndrome de Fanconi . Foi relatada pela primeira vez em um paciente em tratamento com oxaliplatina para adenocarcinoma do cólon. O paciente desenvolveu acidose metabólica hipocalêmica, hiperclorêmica, com uma fenda aniônica normal . A presença de glicosúria e de baixos níveis séricos de fosfato levou ao diagnóstico de síndrome de Fanconi. Em outro relato de tratamento oxaliplatina para adenocarcinoma do cólon, a paciente desenvolveu acidose metabólica hipocalêmica, hipercalêmica e hiperclorêmica, com uma fenda aniônica normal, mas sem outras anormalidades, sugerindo RTA proximal isolada .
Fanconi síndrome também tem sido descrita com cisplatina . A administração de cisplatina em ratos causou um aumento significativo nas concentrações urinárias de glicose, aminoácidos e metabolitos do ciclo do ácido tricloroacético, como o piruvato e o lactato, em 48 horas após a administração . A aminoaciduria em ratos tratados com cisplatina também precedeu a elevação da creatinina sérica. A cisplatina inibe a atividade do receptor-alfa ativado pelo proliferador peroxissômico e, consequentemente, a oxidação dos ácidos graxos, resultando na morte das células tubulares proximais. Fibratos como o bezafibrato previnem essa inibição e podem ser protetores contra a morte das células do tubo proximal induzida pela cisplatina. Também tem sido sugerido que um dos possíveis mecanismos da nefrotoxicidade do túbulo proximal induzida pela cisplatina é a redução da expressão e função dos transportadores de glicose dependentes de sódio. O topiramato é um medicamento anti-epiléptico utilizado para distúrbios convulsivos e profilaxia da enxaqueca . Sacré et al relataram um caso em que o topiramato foi usado para a profilaxia de enxaqueca em um paciente que desenvolveu acidose metabólica hiperclorêmica com uma taxa de filtração glomerular normal e uma lacuna positiva do ânion urinário (UAG). Os autores relataram que o paciente apresentava ATR proximal e distal. Tem sido sugerido que a inibição da PCR II pelo topiramato pode causar o desenvolvimento de ATR mista. Winum et al encontraram que o topiramato é um potente inibidor da CA II e XII humanas e um inibidor da CA IV de média potência. Entretanto, Maryanoff et al. descobriram que o topiramato tem baixa atividade contra a CA II. Estudos cristalográficos de raios X revelaram uma estreita associação entre o topiramato ligado e o sítio ativo da CA II, um achado que é congruente com a potente atividade inibitória do topiramato contra a CA II. A inibição do citosólico CA II pelo topiramato fornece uma explicação razoável para o desenvolvimento de RTA mista.
Um outro anticonvulsivo que raramente pode ser uma causa da síndrome de Fanconi é o ácido valpróico. Alguns relatos de casos de síndrome de Fanconi com o uso de ácido valpróico foram publicados. Vários relatórios descrevem a normalização dos valores laboratoriais após a cessação do valproato. O mecanismo para esta reação não é claro, mas um efeito tóxico direto do ácido valpróico nas mitocôndrias nos túbulos proximais tem sido sugerido .
Diversos
Ácido maleico
Em um modelo de síndrome de Fanconi produzido pela administração de ácido maleico a ratos e cães, a atividade renal cortical Na+/K+-ATPase é acentuadamente diminuída . A relevância destas observações para a síndrome de Fanconi humana permanece por determinar, mas a disfunção tubular proximal generalizada na síndrome de Fanconi pode ser resultado de um defeito generalizado dos transportadores de membrana apical acoplados a Na+, um defeito na Na+/K+-ATPase basolateral, ou desordens metabólicas que diminuam as concentrações intracelulares de ATP .
Deferasirox
Doenças como talassemia beta, doença falciforme, e síndromes mielodisplásicas requerem transfusões de sangue a longo prazo como base do tratamento. Agentes quelantes de ferro foram desenvolvidos para neutralizar a acumulação de níveis perigosos de ferro. O agente principal, a deferoxamina, requer administração como uma infusão subcutânea ou intravenosa lenta e contínua cinco a sete vezes por semana , o que pode levar ao não cumprimento. O deferasirox, que é administrado oralmente usando um horário de dosagem uma vez por dia, é muito mais provável que garanta a conformidade e, portanto, está sendo cada vez mais prescrito por hematologistas. Entretanto, a nefrotoxicidade é o efeito adverso mais grave e freqüente do tratamento com deferasirox e pode se apresentar como uma diminuição aguda ou crônica da taxa de filtração glomerular. Características da disfunção tubular proximal também podem estar presentes .
Relatos de casos recentes e um estudo relacionou o deferasirox ao desenvolvimento da síndrome de Fanconi em pacientes submetidos à terapia de ferro-quelação. Em um estudo retrospectivo de Chuang et al, cinco dos 57 pacientes com talassemia tratados com deferasirox desenvolveram síndrome de Fanconi. Os autores levantaram a hipótese de que o deferasirox é mais tóxico para os túbulos renais menos maduros em crianças menores quando comparado com o efeito nos pacientes adultos do estudo, que eram relativamente resistentes à síndrome de Fanconi. A disfunção renal tubular não estava relacionada à dose de deferasirox e a redução da dose não amenizava a disfunção tubular. Vários mecanismos foram propostos, incluindo o acúmulo de deferasirox no rim, modulação da hemodinâmica pela remoção excessivamente rápida do ferro e morte celular dependente do ferro, mas um mecanismo exato ainda não foi elucidado .
Aminoglicosídeos
A presença de glicosúria e aminoaciduria após exposição à gentamicina tem sido relatada em ratos . Vários casos de pacientes com síndrome de Fanconi induzida por aminoglicosídeos têm sido relatados . Ghiculescu e Kubler relataram o desenvolvimento da síndrome de Fanconi em um homem de 53 anos tratado por infecções respiratórias com gentamicina. O paciente desenvolveu hipofosfatemia, hipocalcemia, hiperfosfatúria e aminoaciduria. Estes distúrbios eletrolíticos persistiram até que a terapia com gentamicina foi interrompida, recidivada com um rechaço e não corrigida com suplementação de cálcio e fosfato .
Na maioria dos casos relatados, a alteração na reabsorção afetou predominantemente os aminoácidos neutros e, em menor extensão, os aminoácidos ácidos .
No caso da gentamicina, recentes estudos in vitro e in vivo realizados em células LLCPK1, bem como no tecido renal de camundongos, mostraram que os antibióticos aminoglicosídeos reduzem a reabsorção de glicose no tecido renal, reduzindo o mRNA, a expressão de proteínas e a função dos transportadores de glicose dependentes de sódio na membrana apical do túbulo proximal .
Aminoácidos de L-cationic
Aminoácidos de L-cationic, tais como L-lisina e L-arginina, têm um efeito inibitório profundo na reabsorção proximal de HCO3- e podem potencialmente causar RTA proximal .
Ingestão de L-lisina tem sido relatada como uma causa da síndrome de Fanconi . Vários casos de síndrome de Fanconi têm sido relatados envolvendo pacientes com intolerância à proteína lisinúrica (LPI) , uma rara desordem autossômica recessiva multiorgânica em que o transporte renal e intestinal dos aminoácidos catiônicos lisina, arginina e ornitina é defeituoso . Isto leva a cargas pesadas de L-lisina nos túbulos renais. A maioria, mas não todos, os sintomas da LPI foram ligados a um desarranjo secundário do ciclo ureico devido ao deficiente transporte dos aminoácidos catiónicos. Normalmente, os sintomas começam após o desmame, com recusa de alimentação, vômitos e conseqüente fracasso em prosperar . Duas complicações principais, proteinose alveolar pulmonar e doença renal, são cada vez mais observadas em pacientes com IPL. Curiosamente, os autores não consideraram o acúmulo intratubular de lisina como causa para o paciente com síndrome de Fanconi . Isto é sustentado pelo fato de que, hiperlisinemia, uma doença autossômica recessiva caracterizada pelo aumento dos níveis de lisina no sangue devido a uma mutação na enzima α-aminoadípica semialdeído sintetase, é relativamente benigna e não leva à síndrome de Fanconi . Em vez disso, os autores sugerem que a causa da disfunção tubular proximal na LPI é devido à diminuição da área reabsortiva e diminuição da disponibilidade de proteínas de transporte, ou aumento do refluxo de solutos da célula tubular proximal .
Apremilast
Apremilast é um inibidor da fosfodiesterase 4 usado no tratamento da psoríase e artrite psoriática. Em um relatório descrevendo um caso de síndrome de Fanconi em um paciente tratado com apremilast, o paciente desenvolveu hipocalemia, acidose metabólica hiperclorêmica, baixa concentração de ácido úrico, uma lacuna positiva do ânion urinário e proteinúria duas semanas após o início da terapia com apremilastos. Estas anormalidades são resolvidas após a descontinuação do medicamento. Dois meses após o evento inicial, o paciente retomou a terapia de apremilastos, mas desenvolveu anormalidades similares após 17 dias. O Apremilast foi novamente descontinuado e o paciente recuperou-se após .
Metais pesados
Metales pesados como chumbo, cádmio e mercúrio são relatados como associados à RTA proximal e a exposição crônica ao cádmio foi relatada como causadora da síndrome de Fanconi . O cádmio se acumula nas células tubulares proximais através da endocitose mediada por receptores de Cd ligados à metalotionina (Cd-MT). Os complexos de Cd-MT são degradados em endossomos e lisossomos que liberam Cd2+ livre no citosol, onde gera espécies reativas de oxigênio, desencadeando uma cascata de eventos celulares prejudiciais que podem causar disfunção tubular proximal generalizada .
Síndrome de Fanconi associada à doença sistêmica
As causas adquiridas das síndromes de Fanconi estão geralmente associadas a características da ATR proximal e incluem amiloidose, mieloma múltiplo, hemoglobinúria paroxística noturna, transplante renal (Tabela 2) . Uma discussão destas entidades individuais está além do escopo desta revisão.