Syndrome de Fanconi
Les causes héréditaires du syndrome de Fanconi peuvent être primaires ou secondaires à des maladies systémiques (tableau 1). Le plus souvent, cependant, le syndrome de Fanconi est la conséquence d’une néphrotoxicité d’origine médicamenteuse.
Syndrome de Fanconi primaire
Le syndrome de Fanconi primaire est généralement causé par une mutation faux-sens du cotransporteur du phosphate de sodium (NaPi-II) dans la membrane apicale du tube proximal . Une nouvelle forme de syndrome de Fanconi héréditaire récemment décrite par Klootwijk et al dans une famille noire étendue est causée par une mutation du gène EHHADH, une enzyme impliquée dans l’oxydation peroxysomale des acides gras et exprimée dans le tubule proximal. Cette mutation entraîne une altération de la phosphorylation oxydative et une réduction de l’ATP disponible dans les cellules épithéliales du tube proximal, ce qui entraîne à son tour des défauts dans le transport des molécules à travers les cellules du tubule contourné proximal (TCP) .
Une autre cause récemment signalée du syndrome de Fanconi est une mutation du gène HNF4A . HNF4A code pour un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires des facteurs de transcription dépendants du ligand. La plupart des informations sur ce gène proviennent d’études sur les hépatocytes, mais son rôle dans le rein n’est pas complètement compris. La mutation R76W dans HNF4A provoque des caractéristiques supplémentaires qui ne sont pas observées dans le syndrome de Fanconi : néphrocalcinose, insuffisance rénale, hypercalciurie avec hypocalcémie relative, hypermagnésémie, hyperinsulinisme néonatal et macrosomie .
Syndrome de Fanconi associé à une maladie systémique héréditaire
Les causes secondaires du syndrome de Fanconi comprennent la cystinose héréditaire, la galactosémie, l’intolérance héréditaire au fructose, la tyrosinémie, le syndrome de Lowe, le syndrome d’Alport, la maladie de Wilson et les troubles mitochondriaux (tableau 2). La cause héréditaire la plus courante du syndrome de Fanconi est la cystinose, une maladie de stockage lysosomale caractérisée par l’accumulation anormale de l’acide aminé cystine. Elle est transmise par un trait autosomique récessif et se présente sous trois formes : infantile (néphropathique), tardive (juvénile) et adulte (bénigne). Les patients atteints de la forme adulte ne développent pas de problèmes urinaires et ne présentent que des manifestations oculaires telles que la photophobie.
La cystinose est causée par des mutations du gène CTNS qui code pour le transporteur lysosomal de la cystine, la cystinosine . Cela conduit à l’accumulation de cystine dans les lysosomes et entraîne des dommages aux organes finaux . Les cellules tubulaires proximales rénales sont apparemment très sensibles aux effets d’une accumulation excessive de cystine, y compris les lésions des cellules tubulaires proximales rénales et le syndrome de Fanconi qui s’ensuit. Divers mécanismes sont impliqués dans les dommages rénaux observés dans la cytinose, notamment la cystéinylation de la protéine kinase delta, qui augmente l’apoptose des cellules du tubule contourné proximal rénal chargées de cystine ; l’épuisement de l’ATP et l’inhibition des transporteurs Na+ dépendants secondaires à l’accumulation de cystéine ; et la diminution de l’expression de la mégaline, de la cubiline et des transporteurs de sodium à la surface apicale des cellules du tubule contourné proximal .
La maladie dentaire n’est généralement pas considérée comme une cause du syndrome de Fanconi mais elle partage certaines caractéristiques de ce dernier, comme l’hypophosphatémie. La maladie de Dent est une maladie liée au chromosome X avec deux sous-types. La maladie de Dent 1 est due à des mutations du gène CLCN5, qui code pour un transporteur endosomal d’échange de chlorure d’hydrogène (H+/Cl-). La maladie de Dent 2 est causée par des mutations dans le gène OCRL, qui code pour une 5-phosphatase impliquée dans le trafic cellulaire. Les deux sous-types de la maladie de Dent se manifestent dans l’enfance par des degrés divers de dysfonctionnement des tubules proximaux, notamment une protéinurie de faible poids moléculaire, une hypercalciurie, une néphrocalcinose, une néphrolithiase, une hypophosphatémie et une insuffisance rénale qui finit par évoluer vers une insuffisance rénale terminale. La maladie de Dent 2 a tendance à être moins grave.
Les mutations dans la voie OCRL peuvent également conduire au syndrome de Lowe (également connu sous le nom de syndrome oculo-cérébro-rénal), une maladie liée au chromosome X qui affecte les reins, les yeux et le cerveau. Dans le syndrome de Lowe, qui est plus sévère que la maladie de Dent 2 en termes de manifestations rénales, le gaspillage de bicarbonate conduit au développement d’une ACR proximale .
Causes acquises du syndrome de Fanconi
La néphrotoxicité induite par les médicaments est la cause acquise la plus fréquente du syndrome de Fanconi, suivie par le syndrome de Fanconi associé à la chaîne légère . Les causes acquises du syndrome de Fanconi sont résumées dans le tableau 2.
Syndrome de Fanconi associé à une néphrotoxicité médicamenteuse
Médicaments antirétroviraux
De nombreux médicaments antirétroviraux ont été impliqués dans le syndrome de Fanconi chez les patients séropositifs au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) . Earle et al ont décrit trois cas dans lesquels des patients séropositifs ont développé un dysfonctionnement tubulaire généralisé avec hypophosphatémie, acidose métabolique, phosphaturie, glycosurie et aminoacidurie généralisée. L’analyse sérique a révélé une hypophosphatémie dans les trois cas, mais le bicarbonate sérique était bas-normal. Le ténofovir, l’adéfovir et le cidofovir sont tous des inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse. Néanmoins, le syndrome de Fanconi a également été signalé avec les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse tels que la lamivudine, la stavudine et la didanosine.
Trois mécanismes de néphrotoxicité du ténofovir ont été suggérés, notamment l’excrétion du médicament dans les tubules proximaux, l’association génétique et la toxicité mitochondriale . Les tubules proximaux sont impliqués dans l’excrétion de plusieurs médicaments, y compris le ténofovir, qui entre dans les cellules des tubules proximaux par des transporteurs d’anions organiques basolatéraux et en sort par le transporteur apical multidrug-resistance-associated protein 4 . La didanosine utilise les mêmes transporteurs d’anions organiques pour pénétrer dans les cellules des tubules proximaux. Lorsqu’ils sont associés au ténofovir, les deux médicaments entrent en compétition pour les mêmes transporteurs, entraînant une toxicité rénale accrue .
Les dysfonctionnements rénaux (y compris le syndrome de Fanconi) dus au ténofovir sont généralement réversibles à l’arrêt du médicament, bien qu’un syndrome de Fanconi persistant ait été rapporté. Il n’existe pas de données concernant la réduction de la dose de ténofovir comme stratégie pour améliorer la néphrotoxicité et aider à la récupération de la fonction rénale. En raison de sa néphrotoxicité grave, le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) a été presque entièrement remplacé par le ténofovir alafénamide (TAF) pour le traitement de l’infection par le VIH et de l’infection chronique par le virus de l’hépatite B aux États-Unis. L’une des raisons de ce changement est le fait que le TAF est moins néphrotoxique que le TDF . Cependant, un cas de syndrome de Fanconi chez un patient traité par TAF a été récemment rapporté .
Plusieurs rapports ont été publiés dans lesquels la didanosine est associée au développement du syndrome de Fanconi chez les patients séropositifs . Izzedine et al ont rapporté un cas de syndrome de Fanconi et de diabète insipide chez un patient VIH traité par la didanosine parmi d’autres médicaments. Le patient a été hospitalisé pour fatigue, déshydratation avec perte de poids et polyurie. L’examen de laboratoire à l’admission a révélé une acidose métabolique à écart anionique normal, une hypokaliémie, une hypophosphatémie et une hypouricémie. Une collecte d’urine sur 24 heures, le deuxième jour d’hospitalisation, a révélé un débit urinaire de 4,5 litres, une glycosurie importante malgré un taux de glucose sérique normal, une aminoacidurie et une protéinurie mixte de 3,5 grammes. Après l’arrêt de la didanosine, et malgré la poursuite de l’adéfovir, les taux plasmatiques de bicarbonate de potassium et d’acide urique se sont normalisés. L’analyse d’urine était négative pour la glycosurie, avec une réduction progressive de la protéinurie .
D’Ythurbide et al ont également rapporté un syndrome de Fanconi et un diabète insipide chez un patient VIH traité par didanosine, lamivudine, atazanavir et ritonavir. À son admission, le patient présentait une hypophosphatémie, une hypouricémie, une acidose métabolique hyperchlorémique avec un trou anionique normal, une glycosurie normoglycémique, une protéinurie de faible poids moléculaire et une excrétion fractionnelle élevée de phosphate. Le patient s’est complètement rétabli un mois après l’arrêt de la didanosine, alors que le traitement avec les autres médicaments a été poursuivi .
Ifosfamide
L’ifosfamide est un agent alkylant utilisé pour traiter différents types de cancers dans les populations adultes et pédiatriques . Analogue synthétique du cyclophosphamide, son utilisation est parfois limitée par ses toxicités urologiques et rénales indésirables, telles que la cystite hémorragique et le syndrome de Fanconi. Alors que l’ifosfamide et le cyclophosphamide peuvent tous deux provoquer des cystites hémorragiques, seul l’ifosfamide est associé au syndrome de Fanconi. L’introduction du composé thiol uro-protecteur « Mesna » (2-mercaptoéthanesulfonate de sodium) a pratiquement éliminé l’urotoxicité associée au cyclophosphamide et à l’ifosfamide et a permis l’utilisation de doses plus élevées et plus fréquentes. Cependant, le mesna n’a montré aucun effet préventif sur la toxicité tubulaire de l’ifosfamide, qui se manifeste par le syndrome de Fanconi. Ceci est probablement dû à une délivrance insuffisante du mesna au tubule rénal, conduisant à l’échec de la protection adéquate du glutathion tubulaire contre la déplétion par le(s) métabolite(s) .
L’incidence du syndrome de Fanconi chez les patients traités serait comprise entre 1,4 % et 5 % . La toxicité de l’ifosfamide et l’apparition tardive du syndrome après l’arrêt du traitement ont été reconnues dans plusieurs études.
La plupart des informations sur la néphrotoxicité de l’ifosfamide proviennent d’études menées chez des enfants car son utilisation en oncologie pédiatrique est courante . En revanche, les rapports sur le syndrome de Fanconi lié à l’ifosfamide chez les patients adultes sont rares. Dans une évaluation à long terme de la toxicité rénale liée à l’ifosfamide chez des patients adultes, Farry et al ont signalé une baisse régulière du DFG estimé, bien qu’aucun des patients n’ait évolué vers une insuffisance rénale terminale.
Plusieurs études ont amélioré notre compréhension du mécanisme des lésions rénales dues à l’ifosfamide. Des études menées sur des rats par Nissim et al ont montré que le chloroacétaldéhyde (CAA), le métabolite actif de l’ifosfamide, provoque des lésions rénales en inhibant la nicotinamide adénine dinucléotide (réduite) (NADH):ubiquinone oxydoréductase (Complexe-1 ; C-I), l’une des enzymes de la voie de la phosphorylation oxydative. Les auteurs ont démontré que l’AAC s’accumule dans le cortex rénal après un traitement à l’ifosfamide. L’inhibition de la C-I a entraîné une augmentation du NADH et une diminution du NAD. Par ailleurs, l’administration d’agmatine (AGM), un métabolite de la décarboxylation de l’arginine, avec l’ifosfamide a empêché ces changements et a augmenté les niveaux d’adénosine monophosphate cyclique. L’AGM a donc été suggérée comme un composé potentiel pour la prévention des dysfonctionnements tubulaires induits par l’ifosfamide, y compris le syndrome de Fanconi. Yaseen et al ont découvert que l’AGM inhibe l’endocytose dans les tubules proximaux du rat. Cette inhibition a été attribuée à une diminution des niveaux d’ATP et à l’inhibition de la H+-ATPase de type vacuolaire induite par le CAA.
Oxaliplatine et cisplatine
On a rapporté que l’oxaliplatine provoquait à la fois une ACR proximale isolée ainsi qu’une ACR proximale avec syndrome de Fanconi . Il a été signalé pour la première fois chez un patient traité à l’oxaliplatine pour un adénocarcinome du côlon. Le patient a développé une acidose métabolique hypokaliémique et hyperchlorémique avec un trou anionique normal. La présence d’une glycosurie et de faibles taux de phosphate sérique a permis de poser le diagnostic de syndrome de Fanconi. Dans un autre rapport sur le traitement à l’oxaliplatine pour un adénocarcinome du côlon, le patient a développé une perte de HCO3- et une acidose métabolique hypokaliémique et hyperchlorémique sévère avec un trou anionique normal mais aucune autre anomalie, suggérant une ATR proximale isolée .
Le syndrome de Fanconi a également été décrit avec le cisplatine . L’administration de cisplatine à des souris a provoqué une augmentation significative des concentrations urinaires de glucose, d’acides aminés et de métabolites du cycle de l’acide trichloracétique, tels que le pyruvate et le lactate, dans les 48 heures suivant l’administration . L’aminoacidurie chez les souris traitées par le cisplatine a également précédé l’élévation de la créatinine sérique. Le cisplatine inhibe l’activité du récepteur alpha des proliférateurs de peroxysomes et par conséquent l’oxydation des acides gras, ce qui entraîne la mort des cellules tubulaires proximales. Les fibrates, tels que le bézafibrate, empêchent cette inhibition et peuvent avoir un effet protecteur contre la mort des cellules des tubules proximaux induite par le cisplatine. Il a également été suggéré que l’un des mécanismes possibles de la néphrotoxicité du tubule proximal induite par le cisplatine est la réduction de l’expression et de la fonction des transporteurs de glucose dépendant du sodium .
Traitements anticonvulsivants
Plusieurs études ont rapporté le développement d’une acidose métabolique après un traitement par topiramate . Le topiramate est un médicament antiépileptique utilisé pour les troubles épileptiques et la prophylaxie de la migraine . Sacré et al ont rapporté un cas dans lequel le topiramate a été utilisé pour la prophylaxie de la migraine chez un patient qui a développé une acidose métabolique hyperchlorémique avec un DFG normal et un écart anionique urinaire positif (UAG). Les auteurs ont signalé que le patient présentait une ATR à la fois proximale et distale. Il a été suggéré que l’inhibition de l’AC II par le topiramate peut entraîner le développement d’une ACR mixte. Winum et al ont trouvé que le topiramate est un inhibiteur puissant des AC II et XII humains et un inhibiteur de puissance moyenne de l’AC IV. Cependant, Maryanoff et al ont constaté que le topiramate a une faible activité contre l’AC II. Des études de cristallographie aux rayons X ont révélé une association étroite entre le topiramate lié et le site actif de l’AC II, ce qui concorde avec la puissante activité inhibitrice du topiramate contre l’AC II. L’inhibition du CA II cytosolique par le topiramate fournit une explication raisonnable au développement de l’ATR mixte.
Un autre anticonvulsivant qui peut rarement être une cause du syndrome de Fanconi est l’acide valproïque. Quelques rapports de cas de syndrome de Fanconi avec l’utilisation d’acide valproïque ont été publiés . Plusieurs rapports décrivent une normalisation des valeurs de laboratoire après l’arrêt du valproate. Le mécanisme de cette réaction n’est pas clair, mais un effet toxique direct de l’acide valproïque sur les mitochondries dans les tubules proximaux a été suggéré.
Divers
Acide maléique
Dans un modèle de syndrome de Fanconi produit par l’administration d’acide maléique à des rats et des chiens, l’activité Na+/K+-ATPase corticale rénale est nettement diminuée . La pertinence de ces observations pour le syndrome de Fanconi humain reste à déterminer, mais le dysfonctionnement tubulaire proximal généralisé dans le syndrome de Fanconi pourrait résulter d’un défaut généralisé des transporteurs membranaires apicaux couplés au Na+, d’un défaut de la Na+/K+-ATPase basolatérale ou de troubles métaboliques qui abaissent les concentrations intracellulaires en ATP .
Déférasirox
Des maladies telles que la bêta-thalassémie, la drépanocytose et les syndromes myélodysplasiques nécessitent des transfusions sanguines à long terme comme pilier du traitement. Des agents chélateurs du fer ont été développés pour contrer l’accumulation de niveaux dangereux de fer. Le principal agent, la déféroxamine, doit être administré sous forme de perfusion sous-cutanée ou intraveineuse lente et continue cinq à sept fois par semaine, ce qui peut entraîner un manque d’observance. Le déférasirox, qui est administré par voie orale selon un schéma posologique d’une fois par jour, est beaucoup plus susceptible d’assurer l’observance et est donc de plus en plus prescrit par les hématologues. Cependant, la néphrotoxicité est l’effet indésirable le plus grave et le plus fréquent du traitement par le déférasirox et peut se manifester par une diminution aiguë ou chronique du DFG. Des caractéristiques de dysfonctionnement tubulaire proximal peuvent également être présentes.
Plusieurs rapports de cas récents et une étude ont lié le déférasirox au développement du syndrome de Fanconi chez les patients suivant un traitement par chélation du fer. Dans une étude rétrospective de Chuang et al , cinq des 57 patients atteints de thalassémie et traités au déférasirox ont développé un syndrome de Fanconi. Les auteurs ont émis l’hypothèse que le déférasirox est plus toxique pour les tubules rénaux moins matures des jeunes enfants que pour les patients adultes de l’étude, qui étaient relativement résistants au syndrome de Fanconi. Le dysfonctionnement tubulaire rénal n’était pas lié à la dose de déférasirox et la réduction de la dose n’a pas amélioré le dysfonctionnement tubulaire. Plusieurs mécanismes ont été proposés, y compris l’accumulation de déférasirox dans le rein, la modulation de l’hémodynamique par l’élimination excessivement rapide du fer et la mort cellulaire dépendante du fer, mais un mécanisme exact n’a pas encore été élucidé .
Aminoglycosides
La présence de glycosurie et d’aminoacidurie après l’exposition à la gentamicine a été signalée chez les rats . Plusieurs cas de patients atteints du syndrome de Fanconi induit par les aminoglycosides ont été signalés. Ghiculescu et Kubler ont signalé le développement du syndrome de Fanconi chez un homme de 53 ans traité pour des infections respiratoires avec de la gentamicine. Le patient a développé une hypophosphatémie, une hypocalcémie, une hyperphosphaturie et une aminoacidurie. Ces perturbations électrolytiques ont persisté jusqu’à l’arrêt du traitement à la gentamicine, sont réapparues lors d’une nouvelle provocation et n’ont pas été corrigées par une supplémentation en calcium et en phosphate .
Dans la plupart des cas rapportés, l’altération de la réabsorption a affecté de façon prédominante les acides aminés neutres et, dans une moindre mesure, les acides aminés acides .
Dans le cas de la gentamicine, des études récentes in vitro et in vivo réalisées sur des cellules LLCPK1, ainsi que sur du tissu rénal de souris, ont montré que les antibiotiques aminoglycosides réduisent la réabsorption du glucose dans le tissu rénal en réduisant l’ARNm, l’expression protéique et la fonction des transporteurs de glucose dépendant du sodium dans la membrane apicale du tubule proximal .
Acides aminés L-cationiques
Les acides aminés L-cationiques, tels que la L-lysine et la L-arginine, ont un effet inhibiteur profond sur la réabsorption proximale de HCO3- et peuvent potentiellement provoquer une RTA proximale .
L’ingestion de L-lysine a été signalée comme une cause du syndrome de Fanconi . Plusieurs cas de syndrome de Fanconi ont été signalés chez des patients présentant une intolérance aux protéines lysinuriques (IPL), une maladie autosomique récessive rare touchant plusieurs organes et dans laquelle le transport rénal et intestinal des acides aminés cationiques lysine, arginine et ornithine est défectueux. Cela entraîne une forte charge de L-lysine sur les tubules rénaux. La plupart, mais pas tous, des symptômes de l’IPL ont été liés à un dérèglement secondaire du cycle de l’urée dû à un transport défectueux des acides aminés cationiques. En général, les symptômes commencent après le sevrage, avec un refus de s’alimenter, des vomissements et un retard de croissance. Deux complications majeures, la protéinose alvéolaire pulmonaire et la maladie rénale, sont de plus en plus observées chez les patients atteints d’IPL. Il est intéressant de noter que les auteurs n’ont pas considéré l’accumulation intratubulaire de lysine comme une cause pour le patient atteint du syndrome de Fanconi. Cette hypothèse est étayée par le fait que l’hyperlysinémie, une maladie autosomique récessive caractérisée par une augmentation du taux de lysine dans le sang due à une mutation de l’enzyme α-aminoadipic semialdehyde synthase, est relativement bénigne et ne conduit pas au syndrome de Fanconi. Au lieu de cela, les auteurs suggèrent que la cause du dysfonctionnement du tube proximal dans l’IPL est soit due à une diminution de la zone de résorption et de la disponibilité des protéines de transport, soit à une augmentation de la fuite en retour des solutés de la cellule tubulaire proximale .
Apremilast
L’Apremilast est un inhibiteur de la phosphodiestérase 4 utilisé dans le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique. Dans un rapport décrivant un cas de syndrome de Fanconi chez un patient traité par apremilast , le patient a développé une hypokaliémie, une acidose métabolique hyperchlorémique, une faible concentration d’acide urique, un trou anionique urinaire positif et une protéinurie deux semaines après le début du traitement par apremilast . Ces anomalies ont disparu à l’arrêt du médicament. Deux mois après l’événement initial, le patient a repris le traitement par aprémilast, mais a développé des anomalies similaires après 17 jours. L’aprémilast a de nouveau été interrompu et le patient s’est rétabli après .
Métaux lourds
Les métaux lourds tels que le plomb, le cadmium et le mercure seraient associés à l’ATR proximale et l’exposition chronique au cadmium aurait provoqué le syndrome de Fanconi . Le cadmium s’accumule dans les cellules tubulaires proximales par endocytose médiée par les récepteurs du Cd lié à la métallothionéine (Cd-MT). Les complexes Cd-MT sont dégradés dans les endosomes et les lysosomes qui libèrent le Cd2+ libre dans le cytosol, où il génère des espèces réactives de l’oxygène, déclenchant une cascade d’événements cellulaires dommageables qui peuvent provoquer un dysfonctionnement tubulaire proximal généralisé .
Syndrome de Fanconi associé à une maladie systémique
Les causes acquises des syndromes de Fanconi sont généralement associées à des caractéristiques de RTA proximale et comprennent l’amyloïdose, le myélome multiple, l’hémoglobinurie paroxystique nocturne, la transplantation rénale (tableau 2) . Une discussion de ces entités individuelles est au-delà de la portée de cette revue.
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