Fanconin oireyhtymä
Fanconin oireyhtymän perinnölliset syyt voivat olla primaarisia tai sekundaarisia systeemisairauksiin nähden (taulukko 1). Useimmiten Fanconin oireyhtymä on kuitenkin seurausta lääkkeiden aiheuttamasta nefrotoksisuudesta.
Primäärinen Fanconin oireyhtymä
Primäärinen Fanconin oireyhtymä johtuu tavallisesti missense-mutaatiosta natriumfosfaatti-kotransporterissa (NaPi-II) proksimaalisen tubulaarisen apikaalikalvon . Uuden perinnöllisen Fanconin oireyhtymän muodon, jonka Klootwijk et al. hiljattain kuvasivat mustaihoisen suurperheen perheessä, aiheuttaa EHHADH-geenin mutaatio, joka on rasvahappojen peroksisomaaliseen hapettumiseen osallistuva entsyymi, joka ilmentyy proksimaalisessa tubuluksessa. Tämä mutaatio johtaa heikentyneeseen oksidatiiviseen fosforylaatioon ja proksimaalisten tubulusten epiteelisolujen käytettävissä olevan ATP:n vähenemiseen, mikä puolestaan johtaa puutteisiin molekyylien kuljetuksessa proksimaalisen kierteisen tubuluksen (PCT) solujen läpi .
Toinen hiljattain raportoitu Fanconin oireyhtymää aiheuttava sairaus on mutaatio HNF4A-geenissä . HNF4A koodaa ligandiriippuvaisten transkriptiotekijöiden ydinreseptorien superperheeseen kuuluvaa jäsentä. Suurin osa tätä geeniä koskevista tiedoista on peräisin hepatosyyteissä tehdyistä tutkimuksista, mutta sen roolia munuaisissa ei tunneta täysin. HNF4A:n R76W-mutaatio aiheuttaa lisäpiirteitä, joita ei esiinny Fanconin oireyhtymässä: nefrokalsinoosi, munuaisten vajaatoiminta, hyperkalsiuria, johon liittyy suhteellinen hypokalsemia, hypermagnesemia, vastasyntyneen hyperinsulinismi ja makrosomia .
Fanconin oireyhtymään liittyy perinnöllinen systeemisairaus
Fanconin oireyhtymän sekundaarisia syitä ovat muun muassa perinnöllinen kystinoosi, galaktosemia, perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, tyrosinemia, Lowen oireyhtymä, Alportin oireyhtymä, Wilsonin tauti ja mitokondriohäiriöt (taulukko 2). Fanconin oireyhtymän yleisin perinnöllinen syy on kystinoosi , lysosomaalinen varastosairaus, jolle on ominaista aminohapon kystiinin epänormaali kertyminen. Se periytyy autosomaalisena resessiivisenä perintönä, ja sillä on kolme muotoa: infantiili (nefropatia), myöhään alkava (juveniili) ja aikuinen (hyvänlaatuinen). Aikuismuotoa sairastavilla potilailla ei esiinny virtsaamisongelmia, ja heillä on vain silmäoireita, kuten valonarkuutta .
Kystinoosi johtuu mutaatioista CTNS-geenissä, joka koodaa lysosomaalista kystiininkuljettajaa, kystinosiinia . Tämä johtaa kystiinin kertymiseen lysosomeihin ja johtaa loppuelinten vaurioihin . Munuaisten proksimaaliset tubulussolut ovat ilmeisesti erittäin alttiita kystiinin liiallisen kertymisen vaikutuksille, mukaan lukien munuaisten proksimaalisten tubulussolujen vaurioituminen ja siitä seuraava Fanconin oireyhtymä . Sytinoosissa havaittuihin munuaisvaurioihin liittyy erilaisia mekanismeja, kuten proteiinikinaasi delta:n kysteinylaatio, joka lisää kysteiiniä sisältävien munuaisten proksimaalisten kierteisten tubulussolujen apoptoosia, ATP:n ehtyminen ja Na+ -riippuvaisten kuljettajien estyminen kysteiinikertymän seurauksena sekä megaliinin, kubiliinin ja natriumkuljettajien heikentynyt ilmentyminen proksimaalisten kierteisten tubulussolujen apikaalisella pinnalla .
Dent-tautia ei yleensä pidetä Fanconin oireyhtymän syynä, mutta sillä on joitakin Fanconin oireyhtymän piirteitä, kuten hypofosfatemia. Dentin tauti on X-sidonnainen sairaus, jolla on kaksi alatyyppiä. Dent-tauti 1 johtuu mutaatioista CLCN5-geenissä, joka koodaa endosomaalista vetykloridin (H+/Cl-) vaihtokuljettajaa. Dent-tauti 2 johtuu mutaatioista OCRL-geenissä, joka koodaa 5-fosfataasia, joka osallistuu soluliikenteeseen . Molemmat Dentin taudin alatyypit ilmenevät lapsuudessa eriasteisina proksimaalisten tubulusten toimintahäiriöinä, joihin kuuluvat pienimolekyylipainoinen proteinuria, hyperkalsiuria, nefrokalsinoosi, nefrolitiaasi, hypofosfatemia ja munuaisten vajaatoiminta, joka lopulta etenee loppuvaiheen munuaistaudiksi. Dentin tauti 2 on yleensä lievempi.
Mutaatiot OCRL-reitillä voivat johtaa myös Lowen oireyhtymään (tunnetaan myös nimellä oculocerebrorenaalinen oireyhtymä), joka on X-linkkinen sairaus, joka vaikuttaa munuaisiin, silmiin ja aivoihin. Lowen oireyhtymässä, joka on munuaismanifestaatioiltaan vakavampi kuin Dentin tauti 2, bikarbonaattihukka johtaa proksimaalisen RTA:n kehittymiseen.
Fanconin oireyhtymän hankitut syyt
Lääkkeiden aiheuttama nefrotoksisuus on yleisin hankittu syy Fanconin oireyhtymään, ja sen jälkeen vuorossa on valoketjuun liittyvä Fanconin oireyhtymä . Taulukossa 2 on yhteenveto Fanconin oireyhtymän hankituista syistä.
Lääkkeiden aiheuttamaan nefrotoksisuuteen liittyvä Fanconin oireyhtymä
Antiretroviraaliset lääkkeet
Lukuisten antiretroviraalisten lääkkeiden on epäilty aiheuttavan Fanconin oireyhtymää ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) positiivisilla potilailla . Earle ja muut kuvasivat kolme tapausta, joissa HIV-potilaille kehittyi yleistynyt tubulaarinen toimintahäiriö, johon liittyi hypofosfatemia, metabolinen asidoosi, fosfaturia, glykosuria ja yleistynyt aminohappoasiduria. Seerumin analyysi osoitti hypofosfatemiaa kaikilla kolmella, mutta seerumin bikarbonaatti oli alhaisen normaali. Tenofoviiri, adefoviiri ja tsidofoviiri ovat kaikki nukleotidien käänteistranskriptaasin estäjiä. Fanconin oireyhtymää on kuitenkin raportoitu myös nukleosidien käänteistranskriptaasin estäjillä, kuten lamivudiinilla, stavudiinilla ja didanosiinilla .
Tenofoviirin nefrotoksisuuden kolmea mekanismia on ehdotettu, mukaan lukien lääkeaineen erittyminen proksimaalisiin tubuluksiin, geneettinen assosiaatio ja mitokondriotoksisuus . Proksimaaliset tubulukset osallistuvat useiden lääkkeiden erittymiseen, mukaan lukien tenofoviiri, joka pääsee proksimaalisiin tubulussoluihin basolateraalisten orgaanisten anionikuljettajien kautta ja poistuu apikaalisen kuljettajan multidrug-resistance-associated protein 4 avulla . Didanosiini käyttää samoja orgaanisia anionikuljettajia päästäkseen proksimaalisiin tubulussoluihin. Kun molemmat lääkkeet yhdistetään tenofoviirin kanssa, ne kilpailevat samoista kuljettajista, mikä johtaa lisääntyneeseen munuaistoksisuuteen.
Tenofoviirin aiheuttamat munuaisten toimintahäiriöt (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) ovat tavallisesti palautuvia, kun lääkkeen käyttö lopetetaan, vaikka pysyvää Fanconin oireyhtymää on raportoitu. Tietoja tenofoviiriannoksen pienentämisestä strategiana nefrotoksisuuden lievittämiseksi ja munuaistoiminnan palautumisen tukemiseksi ei ole. Vakavan nefrotoksisuuden vuoksi tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF) on korvattu lähes kokonaan tenofoviirialafenamidilla (TAF) HIV-infektion ja kroonisen hepatiitti B -virusinfektion hoidossa Yhdysvalloissa. Yksi syy tähän muutokseen on se, että TAF on vähemmän nefrotoksinen kuin TDF . Hiljattain on kuitenkin raportoitu Fanconin oireyhtymätapauksesta TAF:lla hoidetulla potilaalla .
On julkaistu useita raportteja, joissa didanosiini on yhdistetty Fanconin oireyhtymän kehittymiseen HIV-positiivisilla potilailla . Izzedine et al. raportoivat tapauksesta, jossa Fanconin oireyhtymä ja diabetes insipidus esiintyivät HIV-potilaalla, jota hoidettiin didanosiinilla muiden lääkkeiden ohella. Potilas joutui sairaalahoitoon väsymyksen, nestehukan ja laihtumisen sekä polyurian vuoksi. Laboratoriotutkimuksissa sairaalaan tullessa todettiin normaali anioniväli metabolinen asidoosi hypokalemia, hypofosfatemia ja hypourikemia. Toisena sairaalapäivänä tehdyssä 24 tunnin virtsanäytteessä todettiin 4,5 litran virtsaneritys, raskas glykosuria seerumin normaalista glukoosipitoisuudesta huolimatta, aminohappoasiduria ja 3,5 g sekamuotoista proteinuriaa . Didanosiinin lopettamisen jälkeen ja adefoviirin jatkamisesta huolimatta bikarbonaattikaliumin ja virtsahapon pitoisuudet plasmassa normalisoituivat. Virtsa-analyysi oli negatiivinen glykosurian suhteen, ja proteinuria väheni asteittain.
D’Ythurbide ym. raportoivat myös Fanconin oireyhtymästä ja diabetes insipiduksesta HIV-potilaalla, jota hoidettiin didanosiinilla, lamivudiinilla, atatsanaviirilla ja ritonaviirilla. Vastaanotettaessa potilaalla oli hypofosfatemia, hypourikemia, hyperklooreeminen metabolinen asidoosi, jossa oli normaali anioniaukko, normoglykeeminen glykosuria, pienimolekyylipainoinen proteinuria ja korkea fosfaatin fraktionaalinen erittyminen . Potilas toipui täysin kuukauden kuluttua didanosiinin lopettamisesta, kun taas muiden lääkkeiden hoitoa jatkettiin .
Ifosfamidi
Ifosfamidi on alkyloiva aine, jota käytetään erityyppisten syöpien hoitoon aikuis- ja lapsiväestössä . Se on syklofosfamidin synteettinen analogi, jonka käyttöä rajoittavat joskus sen urologiset ja munuaistoksiset haittavaikutukset, kuten hemorraginen kystiitti ja Fanconin oireyhtymä. Vaikka sekä ifosfamidi että syklofosfamidi voivat aiheuttaa hemorragista kystiittiä, vain ifosfamidiin liittyy Fanconin oireyhtymä. Urosta suojaavan tioliyhdisteen ”Mesna” (natrium-2-merkaptoietaanisulfonaatti) käyttöönotto on käytännössä poistanut sekä syklofosfamidiin että ifosfamidiin liittyvän urotoksisuuden ja mahdollistanut suurempien ja tiheämpien annosten käytön. Mesna ei kuitenkaan ole osoittanut ehkäisevää vaikutusta ifosfamidin tubulaariseen toksisuuteen, joka ilmenee Fanconin oireyhtymänä . Tämä johtuu todennäköisesti mesnan riittämättömästä kulkeutumisesta munuaistubulukseen, jolloin tubulaarinen glutationi ei suojaudu riittävästi metaboliitin (metaboliittien) aiheuttamalta tyhjentymiseltä.
Fanconin oireyhtymän esiintyvyys hoidetuilla potilailla on tiettävästi 1,4-5 % . Ifosfamidin toksisuus ja oireyhtymän myöhäinen puhkeaminen oireyhtymän lopettamisen jälkeen on todettu useissa tutkimuksissa .
Suurin osa ifosfamidin nefrotoksisuutta koskevista tiedoista on peräisin lapsilla tehdyistä tutkimuksista, koska sen käyttö lasten onkologiassa on yleistä . Sen sijaan raportteja ifosfamidiin liittyvästä Fanconin oireyhtymästä aikuispotilailla on niukasti . Aikuispotilaiden ifosfamidiin liittyvän munuaistoksisuuden pitkäaikaisarvioinnissa Farry ja muut raportoivat arvioidun GFR:n jatkuvan laskun, vaikka yksikään potilaista ei edennyt loppuvaiheen munuaistaudiksi.
Monet tutkimukset ovat parantaneet käsitystämme ifosfamidin aiheuttaman munuaisvaurion mekanismista. Nissimin ym. rotilla tekemät tutkimukset osoittivat, että klooriasetaldehydi (CAA), ifosfamidin aktiivinen metaboliitti, aiheuttaa munuaisvaurion estämällä (pelkistetyn) nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NADH):ubikinoni-oksidoreduktaasin (kompleksi-1; C-I), joka on yksi oksidatiivisen fosforylaatioreitin entsyymeistä. Kirjoittajat osoittivat, että CAA kertyy munuaiskuoreen ifosfamidihoidon jälkeen. C-I:n estäminen johti NADH:n lisääntymiseen ja NAD:n vähenemiseen. Lisäksi arginiinin dekarboksylaation metaboliitin agmatiinin (AGM) antaminen ifosfamidin kanssa esti nämä muutokset ja nosti syklisen adenosiinimonofosfaatin tasoja. AGM:ää on siksi ehdotettu potentiaaliseksi yhdisteeksi ehkäisemään ifosfamidin aiheuttamia tubulaarisia toimintahäiriöitä, kuten Fanconin oireyhtymää . Yaseen et al. havaitsivat, että CAA estää endosytoosia rotan proksimaalisissa tubuluksissa. Tämä esto johtui ATP-tasojen laskusta ja CAA:n aiheuttamasta Vacuolar-tyypin H+-ATPaasin estosta.
Oksaliplatiini ja sisplatiini
Oksaliplatiinin on raportoitu aiheuttavan sekä eristettyä proksimaalista RTA:ta että proksimaalista RTA:ta, johon liittyy Fanconin oireyhtymä . Se raportoitiin ensimmäisen kerran potilaalla, jota hoidettiin oksaliplatiinilla paksusuolen adenokarsinooman vuoksi. Potilaalle kehittyi hypokaleeminen, hyperkloorinen metabolinen asidoosi, jonka anioniväli oli normaali . Glykosuria ja seerumin alhaiset fosfaattipitoisuudet johtivat Fanconin oireyhtymän diagnoosiin . Toisessa raportissa, joka koski paksusuolen adenokarsinooman oksaliplatiinihoitoa, potilaalle kehittyi HCO3- hukkaa ja vaikea hypokaleeminen, hyperklooreeminen metabolinen asidoosi, jonka anionivaje oli normaali mutta jossa ei ollut muita poikkeavuuksia, mikä viittasi eristettyyn proksimaaliseen RTA:han .
Fanconin oireyhtymää on kuvattu myös sisplatiinin käytön yhteydessä . Sisplatiinin antaminen hiirille aiheutti merkittävän nousun glukoosin, aminohappojen ja trikloorietikkahappokierron aineenvaihduntatuotteiden, kuten pyruvaatin ja laktaatin, virtsapitoisuuksissa 48 tunnin kuluessa antamisesta . Aminohappoasiduria sisplatiinilla käsitellyillä hiirillä edelsi myös seerumin kreatiniinin nousua. Sisplatiini estää peroksisomeja aktivoivan proliferaattorireseptorin alfa-aktiivisuutta ja siten rasvahappojen hapettumista, mikä johtaa proksimaalisten tubulussolujen kuolemaan . Fibraatit, kuten betsafibraatti, estävät tämän eston ja saattavat suojata sisplatiinin aiheuttamalta proksimaalisten tubulusten solukuolemalta . On myös ehdotettu, että yksi sisplatiinin aiheuttaman proksimaalisen tubulusnefrotoksisuuden mahdollisista mekanismeista on natriumriumista riippuvaisten glukoosinsiirtäjien vähentynyt ilmentyminen ja toiminta.
Kouristuslääkehoidot
Monissa tutkimuksissa on raportoitu metabolisen asidoosin kehittymisestä topiramaattihoidon jälkeen . Topiramaatti on epilepsialääke, jota käytetään kouristuskohtauksiin ja migreenin ennaltaehkäisyyn . Sacré et al. raportoivat tapauksesta, jossa topiramaattia käytettiin migreenin ennaltaehkäisyyn potilaalla, jolle kehittyi hyperkloorimeeminen metabolinen asidoosi, jonka GFR oli normaali ja virtsan anionivaje (UAG) positiivinen. Kirjoittajat kertoivat, että potilaalla oli sekä proksimaalinen että distaalinen RTA. On esitetty, että CA II:n estäminen topiramaatilla voi aiheuttaa sekamuotoisen RTA:n kehittymisen. Winum ja muut havaitsivat, että topiramaatti on voimakas ihmisen CA II:n ja XII:n estäjä ja keskivahva CA IV:n estäjä. Maryanoff et al. havaitsivat kuitenkin, että topiramaatilla on alhainen aktiivisuus CA II:ta vastaan. Röntgenkristallografiatutkimukset ovat paljastaneet, että sitoutuneen topiramaatin ja CA II:n aktiivisen alueen välillä on läheinen yhteys, mikä vastaa topiramaatin voimakasta inhiboivaa vaikutusta CA II:ta vastaan. Topiramaatin aiheuttama sytosolisen CA II:n esto antaa kohtuullisen selityksen sekamuotoisen RTA:n kehittymiselle.
Toinen kouristuslääke, joka voi harvoin aiheuttaa Fanconin oireyhtymää, on valproiinihappo. Muutamia tapausselostuksia Fanconin oireyhtymästä valproiinihapon käytön yhteydessä on julkaistu . Useissa raporteissa kuvataan laboratorioarvojen normalisoitumista valproaatin käytön lopettamisen jälkeen . Tämän reaktion mekanismi ei ole selvä, mutta valproiinihapon suoraa toksista vaikutusta proksimaalisten tubulusten mitokondrioihin on ehdotettu .
Muuta
Maleiinihappo
Maleiinihappoa rotille ja koirille antamalla tuotetussa Fanconin oireyhtymän mallissa munuaiskuoren Na+/K+-ATPaasiaktiivisuus on selvästi vähentynyt . Näiden havaintojen merkitystä ihmisen Fanconin oireyhtymässä ei ole vielä selvitetty, mutta Fanconin oireyhtymässä esiintyvä yleinen proksimaalisen tubuluksen toimintahäiriö voi johtua Na+-kytkentäisten apikaalisten kalvotransporttereiden yleisestä viasta, basolateraalisen Na+/K+-ATPaasin viasta tai aineenvaihduntahäiriöistä, jotka alentavat ATP:n solunsisäisiä pitoisuuksia .
Deferasiroksi
Sairaudet, kuten beetatalassemia, sirppisolusairaus ja myelodysplastiset oireyhtymät, edellyttävät pitkäaikaisia verensiirtoja hoidon tärkeimpänä tukipilarina. Rautaa kelatoivia aineita on kehitetty torjumaan vaarallisten rautapitoisuuksien kertymistä. Pääaine, deferoksamiini, on annettava hitaana, jatkuvana ihonalaisena tai laskimonsisäisenä infuusiona viidestä seitsemään kertaa viikossa, mikä voi johtaa siihen, että lääkettä ei noudateta. Deferasiroksia, joka annetaan suun kautta kerran päivässä annosteltuna, on paljon todennäköisempää käyttää, joten hematologit määräävät sitä yhä useammin. Nefrotoksisuus on kuitenkin deferasiroksihoidon vakavin ja yleisin haittavaikutus, ja se voi ilmetä akuuttina tai kroonisena GFR:n laskuna. Myös proksimaalisen tubulaarisen toimintahäiriön piirteitä voi esiintyä .
Monissa viimeaikaisissa tapausselostuksissa ja yhdessä tutkimuksessa deferasiroksa on yhdistetty Fanconin oireyhtymän kehittymiseen potilaille, jotka saavat rautakelatoivaa hoitoa. Yhdessä Chuangin ja muiden retrospektiivisessä tutkimuksessa viidelle 57:stä deferasiroksilla hoidetusta talassemiapotilaasta kehittyi Fanconin oireyhtymä. Kirjoittajat olettivat, että deferasiroksilla on myrkyllisempi vaikutus nuorempien lasten vähemmän kypsyneisiin munuaistubuluksiin verrattuna vaikutukseen tutkimuksen aikuispotilaisiin, jotka olivat suhteellisen resistenttejä Fanconin oireyhtymälle . Munuaistubulusten toimintahäiriö ei ollut yhteydessä deferasiroksin annokseen, eikä annoksen pienentäminen parantanut tubulusten toimintahäiriötä. Useita mekanismeja on ehdotettu, mukaan lukien deferasiroksin kertyminen munuaisiin, hemodynamiikan muokkaaminen liian nopealla raudan poistolla ja raudasta riippuvainen solukuolema, mutta tarkkaa mekanismia ei ole vielä selvitetty .
Aminoglykosidit
Rotilla on raportoitu glykosuriaa ja aminohappoasiduriaa gentamisiinialtistuksen jälkeen . On raportoitu useita tapauksia potilaista, joilla on ollut aminoglykosidin aiheuttama Fanconin oireyhtymä . Ghiculescu ja Kubler raportoivat Fanconin oireyhtymän kehittymisestä 53-vuotiaalle miehelle, jota hoidettiin hengitystieinfektioiden vuoksi gentamisiinilla. Potilaalle kehittyi hypofosfatemia, hypokalsemia, hyperfosfaturia ja aminohappoasiduria. Nämä elektrolyyttihäiriöt jatkuivat, kunnes gentamysiinihoito lopetettiin, ne ilmaantuivat uudestaan, eikä niitä korjannut kalsium- ja fosfaattilisäys .
Useimmissa raportoiduissa tapauksissa reabsorption muutos vaikutti pääasiassa neutraaleihin aminohappoihin ja vähäisemmässä määrin happamiin aminohappoihin .
Gentamisiinin tapauksessa viimeaikaiset LLCPK1-soluissa sekä hiiren munuaiskudoksessa tehdyt in vitro- ja in vivo -tutkimukset ovat osoittaneet, että aminoglykosidi-antibiootit vähentävät glukoosin reabsorptiota munuaiskudoksessa vähentämällä natriumrieriippuvaisten glukoosin kuljettajien mRNA:ta, proteiiniekspressiota ja toimintaa proksimaalisen tubuluksen apikaalisella kalvolla .
L-kationiset aminohapot
L-kationisilla aminohapoilla, kuten L-lysiinillä ja L-arginiinilla, on syvä inhiboiva vaikutus proksimaaliseen HCO3- reabsorptioon ja ne voivat mahdollisesti aiheuttaa proksimaalista RTA:ta .
L-lysiinin nauttimisen on raportoitu aiheuttavan Fanconin oireyhtymää . Useita Fanconin oireyhtymätapauksia on raportoitu potilailla, joilla on lysinuurinen proteiini-intoleranssi (LPI) , harvinainen autosomaalinen resessiivinen monielinhäiriö, jossa kationisten aminohappojen lysiinin, arginiinin ja ornitiinin munuais- ja suolistokuljetus on puutteellista . Tämä johtaa munuaistubulusten suureen L-lysiinikuormitukseen. Useimmat mutta ei kaikki LPI:n oireet on yhdistetty kationisten aminohappojen heikentyneestä kuljetuksesta johtuvaan sekundaariseen ureakierron häiriöön. Tyypillisesti oireet alkavat vieroituksen jälkeen kieltäytymällä ruokinnasta, oksentelulla ja siitä johtuvalla menestymättömyydellä. LPI-potilailla havaitaan yhä useammin kaksi merkittävää komplikaatiota, keuhkojen alveolaarinen proteinoosi ja munuaistauti . Mielenkiintoista on, että kirjoittajat eivät pitäneet lysiinin intratubulaarista kertymistä syynä potilaalle, jolla oli Fanconin oireyhtymä . Tätä tukee se, että hyperlysinemia, autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on ominaista veren kohonnut lysiinipitoisuus, joka johtuu α-aminoadipiinisemialdehydisyntaasin mutaatiosta, on suhteellisen hyvänlaatuinen eikä johda Fanconin oireyhtymään . Sen sijaan kirjoittajat ehdottavat, että proksimaalisen tubulaarisen toimintahäiriön syy LPI:ssä johtuu joko pienentyneestä resorptiopinta-alasta ja kuljetusproteiinien heikentyneestä saatavuudesta tai liuottimien lisääntyneestä takaisinvuodosta proksimaalisesta tubulaarisolusta .
Apremilast
Apremilast on fosfodiesteraasi 4:n estäjä, jota käytetään psoriaasin ja nivelpsoriaasin hoitoon. Raportissa, jossa kuvattiin Fanconin oireyhtymän tapaus apremilastilla hoidetulla potilaalla , potilaalle kehittyi hypokalemia, hyperklooreeminen metabolinen asidoosi, matala virtsahappopitoisuus, positiivinen virtsan anioniaukko ja proteinuria kaksi viikkoa apremilastihoidon aloittamisen jälkeen . Nämä poikkeavuudet korjaantuivat, kun lääkkeen käyttö lopetettiin. Kaksi kuukautta ensimmäisen tapahtuman jälkeen potilas aloitti uudelleen apremilastihoidon, mutta hänelle kehittyi samanlaisia poikkeavuuksia 17 päivän kuluttua. Apremilastin käyttö lopetettiin jälleen, ja potilas toipui .
Raskasmetallit
Raskasmetallien, kuten lyijyn, kadmiumin ja elohopean, on raportoitu liittyvän proksimaaliseen RTA:han, ja kroonisen kadmiumaltistuksen on raportoitu aiheuttavan Fanconin oireyhtymää . Kadmium kertyy proksimaalisiin tubulussoluihin metallotioneiniiniin sitoutuneen Cd:n (Cd-MT) reseptorivälitteisen endosytoosin kautta. Cd-MT-kompleksit hajoavat endosomeissa ja lysosomeissa, jotka vapauttavat vapaata Cd2+:a sytosoliin, jossa se tuottaa reaktiivisia happilajeja, mikä käynnistää vahingollisten solutapahtumien kaskadin, joka voi aiheuttaa yleistyneen proksimaalisen tubuluksen toimintahäiriön .
Fanconin oireyhtymä, johon liittyy systeeminen sairaus
Fanconin oireyhtymien hankitut syyt liittyvät yleensä proksimaalisen RTA:n piirteisiin, ja niihin kuuluvat amyloidoosi, multippeli myelooma, paroksismaalinen yöllinen hemoglobinuria, munuaisensiirto (taulukko 2) . Näiden yksittäisten kokonaisuuksien käsittely ei kuulu tämän katsauksen piiriin.