Griffin vs. JacksonRediger
Den 5. juli 2008 kæmpede Griffin mod UFC-mesteren i let sværvægt, Quinton “Rampage” Jackson. Griffin, der af mange blev betragtet som en stor underdog inden kampen, stod over for Jackson i en hård kamp, der blev udnævnt til “Fight of the Night” af UFC’s præsident Dana White. Griffin vandt en enstemmig sejr og blev den nye ubestridte UFC-mester i let sværvægt.
Griffin så ud til at være i problemer i første omgang efter at være blevet tabt af et uppercut, men han rejste sig i anden omgang og landede tidligt et skadeligt benspark, der gjorde Jackson alvorligt vakkelvorn. Griffin fulgte op med slag på jorden og cementerede sin kontrol, hvilket forhindrede Jackson i at sætte nogen nævneværdig offensiv ind i hele runden. Efter yderligere tre omgange frem og tilbage vandt Griffin kampen ved en enstemmig afgørelse og vandt dermed titlen i let sværvægt.
Afgørelsen blev beskrevet som kontroversiel af nogle kommentatorer. Efter kampen udtrykte Jacksons træner Juanito Ibarra, der var utilfreds med dommernes pointgivning, planer om at protestere mod den enstemmige afgørelse hos Nevada State Athletic Commission, men indgav aldrig en ansøgning, da det ikke ville have ændret afgørelsen.
Griffins dokumenterede løn for kampen var 310.000 dollars. $100.000 for kampen, en sejrsbonus på $150.000 og $60.000 for Fight of the Night-prisen.
Griffin vs. EvansRediger
Griffins første titelforsvar kom ved UFC 92: The Ultimate 2008, mod den ubesejrede udfordrer Rashad Evans. Efter at Griffin kontrollerede det meste af de to første runder med effektiv striking, fangede Evans et af Griffins spark og tog ham ned og besejrede Griffin ved TKO i tredje runde med ground and pound fra inde i mesterens guard. Tabet var Griffins tredje nederlag siden han kom ind i UFC. Under kampen brækkede Griffin sin hånd, hvilket satte ham på sidelinjen i flere måneder.
Griffin vs. SilvaRediger
Når Griffin var kommet sig, meldte han sig til at kæmpe mod pound-for-pound-stalentet Anderson Silva ved UFC 101. Griffin skulle efter planen have taget imod brasilianske Thiago Silva, men den 28. april 2009 bekræftede UFC-præsident Dana White, at han i stedet ville imødekomme Andersons tilbagevenden til den lette sværvægtsdivision efter hans titelforsvar i mellemvægt mod Thales Leites ved UFC 97. Under kampen blev Griffin slået ned tre gange i første omgang af Silva i første omgang. Før det tredje knockdown angreb Griffin Silva med en byge af slag, som alle blev undgået af sving fra Silva, som derefter konterede med en kompakt højre hånd, mens han trak sig tilbage og slog Griffin ud.
Efter kampen rejste Griffin sig fra lærredet, forlod buret og joggede ud af arenaen. Det blev i første omgang antydet, at Griffin blev hastet til et hospital på grund af en forskubbet kæbe og problemer med at høre på det ene øre. Det viste sig dog, at der ikke var nogen skade på Griffins kæbe. 60.000 dollars blev begge kæmpere tildelt som Fight of the Night-bonus, og Silva modtog yderligere 60.000 dollars i bonuspenge for Knockout of the Night.
Griffin vs. Ortiz IIRediger
Da Mark Coleman blev skadet og måtte droppe sin kamp mod Tito Ortiz, accepterede Griffin en returkamp mod Ortiz ved UFC 106. Griffin havde også hvide og sorte kampshorts på i stedet for sine karakteristiske solbrune shorts til kampen. Griffin vandt den blodige kamp ved delt afgørelse, idet han viste overlegne slagfærdigheder og et stærkere ground game end i deres tidligere kamp. Efter kampen sagde Griffin: “Tito var en fantastisk kamp for mig at komme tilbage til, vi bliver nødt til at lave en tredje der er 1-1 mand.” Med en delt afgørelse i begge deres kampe virkede Griffin mere end villig til at få sat en gummikamp sammen med Ortiz for at gøre regnskabet op en gang for alle. “Man kunne se, at han var en fyr, der var ved at gøre sig klar til Mark Coleman, ikke for noget, og han er en fyr, der kommer fra en rygoperation. Vi gør det igen, jeg vil ikke brække min fod, han vil være i bedre form,” kommenterede Griffin.
SkulderskadeRediger
Griffin skulle have mødt Antônio Rogério Nogueira den 29. maj 2010 ved UFC 114, men Griffin trak sig ud af kampen på grund af en skulderskade. Han blev erstattet af Jason Brilz.
Griffin vs. FranklinRediger
Griffin stod over for den tidligere UFC-mellemvægtsmester Rich Franklin den 5. februar 2011 ved UFC 126. Griffin kontrollerede størstedelen af kampen: I første omgang tog han Franklin ned og kontrollerede ham på jorden, og i anden omgang brugte han overlegne spark og kombinationer til at slå Franklin ned. Griffin vandt herefter ved enstemmig afgørelse.
Griffin vs. Shogun IIRediger
En returkamp mod Maurício Rua fandt sted den 27. august 2011 ved UFC 134. Griffin tabte kampen via KO (slag) i første runde og ville være ude i op til 6 måneder med mulige skader på højre fod og kæbe. før kampen blev Griffin opdateret om, at hans kone var gået i fødsel. Dana White gav også udtryk for sin støtte til Griffin og udtalte, at han var meget stolt af ham uanset tabet.
Griffin vs. Ortiz IIIRediger
Griffin stod over for Tito Ortiz for tredje gang den 7. juli 2012 ved UFC 148. Han vandt kampen via en 29-28 enstemmig afgørelse out-striking Ortiz 2:1 på trods af at han blev slået ned af Ortiz samt at han blev taget ned to gange. Kampen vandt også Fight of the Night, hvilket gav både Griffin og Ortiz en kampbonus.
Denne kamp markerede tredje gang i hans karriere, at han forlod Octagon på usædvanlige vilkår, idet han simpelthen gik ud, før kampresultaterne blev læst op. Han gik senere tilbage til ringen og gav Tito Ortiz et uventet interview.
MCL & ACL-skadeRediger
Griffin blev forventet at kæmpe mod Chael Sonnen i en returkamp den 29. december 2012 ved UFC 155. I stedet blev Sonnen trukket ud af kampen for at være træner for TUF sæson 17. Griffin var derefter forventet at skulle møde Phil Davis ved begivenheden. Den 5. december blev det imidlertid annonceret, at Forrest blev tvunget ud af kampen på grund af en MCL-revne og en ACL-forstrækning.
Griffin håbede at vende tilbage fra sin skade i slutningen af 2013.
Tilbagetrækning og UFC Hall of FameRediger
Den 26. maj 2013 blev det annonceret på pressekonferencen efter UFC 160, at Griffin havde trukket sig tilbage fra MMA-kampene, idet han angav kroniske skader som årsag til sin beslutning. Efter annonceringen af Griffins pensionering meddelte Dana White, at Griffin og Stephan Bonnar ville blive optaget i UFC Hall of Fame den 6. juli.