Univerzita Tennessee byla založena jako Blount College, pojmenovaná po teritoriálním guvernérovi Williamu Blountovi, a byla založena 10. září 1794 zákonodárným sborem jihozápadního teritoria zasedajícím v Knoxvillu. Univerzita se nacházela v jediné budově v pohraniční vesnici se čtyřiceti domy a dvěma sty obyvateli a zdá se, že šlo o příliš ambiciózní podnik. Motivace zakladatelů zůstávají neznámé, ale pravděpodobně následovali porevoluční trend zakládání vysokých škol s cílem vytvořit vzdělané občany pro nový experiment republikánské vlády. Přestože prvním prezidentem byl místní presbyteriánský duchovní a sedm z prvních deseti prezidentů byli duchovní, byla kolej nesektářská.
Kolegie měla nejistou existenci. Studium ukončil pouze jeden student a finanční podpora koleje závisela na školném. V roce 1807 státní zákonodárný sbor přejmenoval kolej na East Tennessee College a zlepšil její finanční vyhlídky přidělením veřejné půdy. Když v roce 1809 zemřel první prezident Samuel Carrick, byla kolej na deset let uzavřena. East Tennessee College byla znovu otevřena v roce 1820 a o osm let později se přestěhovala do nové budovy na kopci za městem. V roce 1840 už měla instituce nový název, East Tennessee University, ale její vyhlídky byly nadále nejisté. Během následujících dvaceti let se vystřídalo několik prezidentů a profesorský sbor nikdy neměl více než pět členů. Přibližně polovina ze sta studentů byla zapsána na přípravném oddělení, které fungovalo jako střední škola a připravovalo studenty na přijetí do řádného vysokoškolského studia.
Během občanské války byla univerzita uzavřena; obě armády postupně obsadily budovy jako nemocnice a na konci války bylo okolí bez jakékoli vegetace. Thomas Humes, který se stal prezidentem univerzity v roce 1865, byl příznivcem Unie a využil svého vlivu, aby od federální vlády získal 18 500 dolarů jako náhradu válečných škod. V roce 1869 státní legislativa určila univerzitu jako příjemce finančních prostředků poskytnutých Morrillovým zákonem z roku 1862. Tento federální zákon uděloval státům pozemkové granty nebo skripta na zřízení vysokých škol a univerzit, na nichž se vyučovalo zemědělství, mechanické umění a vojenské vědy. Díky tomuto dobrodiní se univerzita stala příjemcem ročních úroků z přibližně 400 000 dolarů, tedy asi 24 000 Kč.
V roce 1879 stát přejmenoval instituci na University of Tennessee. V žádosti o změnu správci vyjádřili naději, že změna názvu inspiruje zákonodárce k pravidelné finanční podpoře, ale na tuto štědrost si museli počkat dalších pětadvacet let. Mezitím se instituce vlastními silami snažila stát se univerzitou nejen podle názvu. Poněkud zakřiknutý a klasicky orientovaný profesorský sbor se zdráhal změnit směřování univerzity, ale prezident, který se ujal vedení v roce 1887, takový nebyl. Charles Dabney, první prezident s doktorským titulem, změnil podobu fakulty i instituce. Úspěšně zrušil přípravné oddělení, ukončil vojenský režim, který řídil studentský život, a zahájil činnost právnické fakulty a pedagogického oddělení (pod vedením Philandera Claxtona). Od roku 1902 do roku 1918 byla další novinkou univerzity Letní jižanská škola, která zlepšila přípravu přibližně 32 000 učitelů regionálních veřejných škol. V roce 1892 byly provizorně přijaty ženy a v následujícím roce jim bylo uděleno bezpodmínečné přijetí. Dabney, horlivý zastánce zlepšení veřejného školství pro bělochy i černochy a autor vlivného pojednání Universal Education in the South (1936), se pro správce ukázal jako příliš liberální a v roce 1904 odešel do čela univerzity v Cincinnati. Jeho nástupce Brown Ayres pokračoval v posilování akademických programů univerzity a přesvědčil zákonodárce, aby zavedl řadu pravidelných ročních příspěvků na provoz instituce, které vyvrcholily prvním přídělem milionu dolarů v roce 1917.
Ve dvacátém století se University of Tennessee stala moderní univerzitou s odbornými školami medicíny, stomatologie, ošetřovatelství a farmacie, které se nacházejí v Memphisu. Tato instituce je nyní známá pod názvem University of Tennessee, Memphis, the Health Services Center. Kampus v Knoxville nabízí programy v oblasti zemědělství, architektury a plánování, umění a věd, obchodu, komunikace, vzdělávání, inženýrství, ekologie člověka, informačních věd, práva, ošetřovatelství, sociální práce a veterinární medicíny vedoucí k získání bakalářského, magisterského a profesního titulu. Další kampusy se nacházejí v Martinu a Tullahomě, kde byl v roce 1964 založen Vesmírný institut. V roce 1969 byla k nově označenému univerzitnímu „systému“ připojena University of Chattanooga, soukromá instituce založená v roce 1886, s prezidentem v Knoxville a rektory kampusů. Od roku 1971 do roku 1979 si univerzita udržovala kampus v Nashvillu, než bylo nařízeno jeho uzavření a sloučení se Státní univerzitou Tennessee v rámci státního desegregačního programu.
Přes finanční podporu ze státní pokladny nebyly prostředky nikdy dostatečně financovány. Státní financování v současné době zajišťuje přibližně jednu třetinu rozpočtu instituce. Agresivní rozvojový program, který zavedl prezident Andrew D. Holt (1959-70), přinesl dary, které do konce roku 1996 vyústily v nadační jmění ve výši více než 410 milionů dolarů.
Kromě přijetí žen na konci devatenáctého století došlo k nejvýznamnější změně v počtu studentů v roce 1952, kdy byli na základě nařízení federálního soudu přijati Afroameričané na postgraduální studium a studium práv. O devět let později správci dobrovolně otevřeli dveře černošským vysokoškolákům. V současné době se počet černých studentů pohybuje od pěti procent v kampusu v Knoxville po 10 procent v Memphisu a 13-14 procent v Chattanooze a Martinu. V roce 2000 měla univerzita v kampusu v Knoxville více než 26 000 studentů a přibližně čtyři sta bakalářských a magisterských studijních programů.
Ačkoli univerzita získala národní pověst v mužské i ženské atletice – basketbalový tým Lady Vols vyhrál šest národních šampionátů a fotbalový tým Volunteers vyhrál národní šampionát v letech 1951 a 1998 – instituce také vychovala jednoho laureáta Nobelovy ceny, sedm Rhodesových stipendistů, šest nositelů Pulitzerovy ceny, dva nositele Národní knižní ceny, devět amerických senátorů a jednoho spolupracovníka Nejvyššího soudu USA. Více než 230 000 žijících absolventů svědčí o úspěchu univerzity při naplňování jejího poslání připravovat obyvatele Tennessee na roli občanů státu a národa a pomáhat jim realizovat jejich vlastní potenciál.