Zespół Fanconiego
Dziedziczone przyczyny zespołu Fanconiego mogą być pierwotne lub wtórne do chorób ogólnoustrojowych (tab. 1). Najczęściej jednak zespół Fanconiego jest konsekwencją nefrotoksyczności indukowanej lekami.
Pierwotny zespół Fanconiego
Pierwotny zespół Fanconiego jest zwykle spowodowany mutacją typu missense w kotransporterze fosforanu sodu (NaPi-II) w błonie apikalnej kanalika proksymalnego. Nowa forma dziedzicznego zespołu Fanconiego opisana ostatnio przez Klootwijk i wsp. w czarnej rodzinie jest spowodowana mutacją genu EHHADH, enzymu zaangażowanego w peroksysomalne utlenianie kwasów tłuszczowych i ulegającego ekspresji w kanaliku proksymalnym. Mutacja ta prowadzi do upośledzenia fosforylacji oksydacyjnej i zmniejszenia ilości ATP dostępnego w komórkach nabłonka kanalika proksymalnego, co z kolei powoduje defekty w transporcie cząsteczek przez komórki kanalika proksymalnego (PCT) .
Inną niedawno zgłoszoną przyczyną zespołu Fanconiego jest mutacja w genie HNF4A . HNF4A koduje członka nadrodziny receptorów jądrowych czynników transkrypcyjnych zależnych od ligandów. Większość informacji na temat tego genu pochodzi z badań na hepatocytach, ale jego rola w nerkach nie jest do końca poznana. Mutacja R76W w HNF4A powoduje dodatkowe cechy niespotykane w zespole Fanconiego: nefrokalcynozę, upośledzenie funkcji nerek, hiperkalciurię z hipokalcemią względną, hipermagnezemię, hiperinsulinizm noworodkowy i makrosomię.
Zespół Fanconiego związany z dziedziczną chorobą układową
Do wtórnych przyczyn zespołu Fanconiego należą: dziedziczna cystynoza, galaktozemia, dziedziczna nietolerancja fruktozy, tyrozynemia, zespół Lowe’a, zespół Alporta, choroba Wilsona i zaburzenia mitochondrialne (tab. 2). Najczęstszą dziedziczną przyczyną zespołu Fanconiego jest cystynoza, lizosomalna choroba spichrzeniowa charakteryzująca się nieprawidłowym gromadzeniem aminokwasu cystyny. Jest ona przekazywana jako cecha autosomalna recesywna i ma trzy postacie: niemowlęcą (nefropatyczną), późną (młodzieńczą) i dorosłą (łagodną). Pacjenci z postacią dorosłą nie rozwijają problemów z oddawaniem moczu i tylko doświadczają objawów ocznych, takich jak światłowstręt.
Cystynoza jest spowodowana mutacjami w genie CTNS, który koduje lizosomalny transporter cystyny, cystynoinę. Prowadzi to do nagromadzenia cystyny w obrębie lizosomów i skutkuje uszkodzeniem narządów końcowych. Komórki kanalików proksymalnych nerek są najwyraźniej bardzo podatne na skutki nadmiernego gromadzenia się cystyny, w tym uszkodzenia komórek kanalików proksymalnych nerek i wynikający z tego zespół Fanconiego. Różne mechanizmy są zaangażowane w uszkodzenie nerek obserwowane w cytynozie, w tym cysteinylacja kinazy białkowej delta, która zwiększa apoptozę komórek kanalików proksymalnych cysteiny; wyczerpanie ATP i hamowanie transporterów zależnych od Na+ wtórnie do akumulacji cysteiny; oraz zmniejszona ekspresja megaliny, kubiliny i transporterów sodu na powierzchni apikalnej komórek kanalików proksymalnych.
Choroba Dent nie jest zwykle uważana za przyczynę zespołu Fanconiego, ale dzieli niektóre cechy zespołu Fanconiego, takie jak hipofosfatemia. Choroba Dent jest zaburzeniem sprzężonym z chromosomem X z dwoma podtypami. Choroba Denta 1 jest spowodowana mutacjami w genie CLCN5, który koduje endosomalny transporter wymiany chlorowodorowej (H+/Cl-). Choroba Denta 2 jest spowodowana mutacjami w genie OCRL, który koduje 5-fosfatazę biorącą udział w handlu komórkowym. Oba podtypy choroby Denta manifestują się w dzieciństwie jako różnego stopnia dysfunkcja kanalików proksymalnych, w tym niskocząsteczkowy białkomocz, hiperkalciuria, nefrokalcynoza, kamica nerkowa, hipofosfatemia i niewydolność nerek, która ostatecznie postępuje do schyłkowej niewydolności nerek. Choroba Dent 2 ma tendencję do bycia mniej ciężką.
Mutacje w szlaku OCRL mogą również prowadzić do zespołu Lowe’a (znanego również jako zespół oculocerebrorenal), zaburzenia sprzężonego z chromosomem X, które wpływa na nerki, oczy i mózg. W zespole Lowe’a, który jest cięższy od choroby Denta 2 pod względem manifestacji nerkowej, marnotrawstwo wodorowęglanów prowadzi do rozwoju proksymalnego RTA .
Nabyte przyczyny zespołu Fanconiego
Nefrotoksyczność wywołana lekami jest najczęstszą nabytą przyczyną zespołu Fanconiego, a następnie zespół Fanconiego związany z łańcuchami lekkimi . Nabyte przyczyny zespołu Fanconiego podsumowano w Tabeli 2.
Zespół Fanconiego związany z nefrotoksycznością polekową
Leki antyretrowirusowe
Numeryczne leki antyretrowirusowe zostały powiązane z zespołem Fanconiego u pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Earle i wsp. opisali trzy przypadki, w których u pacjentów z HIV rozwinęła się uogólniona dysfunkcja kanalików z hipofosfatemią, kwasicą metaboliczną, fosfaturią, glikozurią i uogólnioną aminoacydurią. Analiza surowicy wykazała hipofosfatemię u wszystkich trzech, ale wodorowęglan surowicy był niski-normalny. Tenofowir, adefowir i cydofowir są inhibitorami odwrotnej transkryptazy nukleotydów. Niemniej jednak, zespół Fanconiego został również zgłoszony z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak lamiwudyna, stavudyna i didanozyna .
Zasugerowano trzy mechanizmy nefrotoksyczności tenofowiru, w tym wydalanie leku w kanalikach proksymalnych, asocjację genetyczną i toksyczność mitochondrialną . Kanaliki proksymalne są zaangażowane w wydalanie kilku leków, w tym tenofowiru, który dostaje się do komórek kanalików proksymalnych przez podstawno-boczne transportery anionów organicznych i wychodzi przy użyciu apikalnego transportera multidrug-resistance-associated protein 4 . Didanozyna wykorzystuje te same transportery anionów organicznych do wnikania do komórek kanalików proksymalnych. W przypadku połączenia z tenofowirem oba leki konkurują o te same transportery, co prowadzi do zwiększonej toksyczności nerkowej .
Zaburzenia czynności nerek (w tym zespół Fanconiego) spowodowane tenofowirem są zwykle odwracalne po zaprzestaniu stosowania leku, chociaż zgłaszano utrzymujący się zespół Fanconiego. Brak jest danych dotyczących zmniejszenia dawki tenofowiru jako strategii łagodzenia nefrotoksyczności i wspomagania powrotu czynności nerek. Z powodu ciężkiej nefrotoksyczności, fumaran tenofowiru dizoproksylu (TDF) został prawie całkowicie zastąpiony przez alafenamid tenofowiru (TAF) w leczeniu zakażenia HIV i przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B w Stanach Zjednoczonych. Jednym z powodów tej zmiany jest fakt, że TAF jest mniej nefrotoksyczny niż TDF . Jednak ostatnio zgłoszono przypadek zespołu Fanconiego u pacjenta leczonego TAF .
Opublikowano kilka doniesień, w których didanozyna jest związana z rozwojem zespołu Fanconiego u pacjentów zakażonych HIV . Izzedine i wsp. opisali przypadek zespołu Fanconiego i cukrzycy typu insipidus u pacjenta zakażonego wirusem HIV leczonego didanozyną wśród innych leków. Pacjentka była hospitalizowana z powodu zmęczenia, odwodnienia z utratą masy ciała i wielomoczem. W badaniach laboratoryjnych przy przyjęciu stwierdzono prawidłową różnicę anionową, kwasicę metaboliczną, hipokaliemię, hipofosfatemię i hipourykemię. 24-godzinna zbiórka moczu w drugiej dobie pobytu w szpitalu wykazała wydalanie 4,5 L moczu, ciężką glikozurię mimo prawidłowej glukozy w surowicy, aminokwasomocz i 3,5 g mieszanego białkomoczu. Po odstawieniu didanozyny i pomimo kontynuacji podawania adefowiru, stężenie potasu wodorowęglanu i kwasu moczowego w osoczu znormalizowało się. Analiza moczu była negatywna dla glikozurii, ze stopniowym zmniejszaniem się białkomoczu .
D’Ythurbide i wsp. również zgłosili zespół Fanconiego i cukrzycę typu insipidus u pacjenta z HIV leczonego didanozyną, lamiwudyną, atazanawirem i rytonawirem. Przy przyjęciu pacjent miał hipofosfatemię, hipourykemię, hiperchloremiczną kwasicę metaboliczną z prawidłową luką anionową, normoglikemię, glikozurię, białkomocz o małej masie cząsteczkowej i duże frakcyjne wydalanie fosforanów. Pacjent wyzdrowiał całkowicie po miesiącu od odstawienia didanozyny, podczas gdy leczenie innymi lekami było kontynuowane .
Ifosfamid
Ifosfamid jest środkiem alkilującym stosowanym w leczeniu różnych rodzajów nowotworów w populacji dorosłych i dzieci . Jest syntetycznym analogiem cyklofosfamidu, jego stosowanie jest czasami ograniczone przez niekorzystne działania toksyczne na układ moczowy i nerki, takie jak krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego i zespół Fanconiego. Podczas gdy zarówno ifosfamid, jak i cyklofosfamid mogą powodować krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, tylko ifosfamid jest związany z zespołem Fanconiego. Wprowadzenie uroprotekcyjnego związku tiolowego „Mesna” (2-merkaptoetanosulfonian sodu) praktycznie wyeliminowało urotoksyczność związaną zarówno z cyklofosfamidem, jak i ifosfamidem oraz umożliwiło stosowanie wyższych i częstszych dawek. Jednakże mesna nie wykazała działania zapobiegawczego w odniesieniu do toksyczności kanalikowej ifosfamidu, która objawia się zespołem Fanconiego. Jest to prawdopodobnie spowodowane niewystarczającym dostarczaniem mesny do kanalików nerkowych, co prowadzi do braku odpowiedniej ochrony glutationu kanalikowego przed zubożeniem przez metabolit(y).
Częstość występowania zespołu Fanconiego u leczonych pacjentów wynosi podobno od 1,4% do 5%. Toksyczność ifosfamidu i późny początek zespołu po przerwaniu leczenia zostały rozpoznane w kilku badaniach .
Większość informacji na temat nefrotoksyczności ifosfamidu pochodzi z badań u dzieci, ponieważ jego stosowanie w onkologii dziecięcej jest powszechne . Natomiast doniesienia o związanym z ifosfamidem zespole Fanconiego u dorosłych pacjentów są rzadkie. W długoterminowej ocenie toksyczności nerek związanej z ifosfamidem u dorosłych pacjentów Farry i wsp. odnotowali stały spadek szacowanego GFR, chociaż u żadnego z pacjentów nie doszło do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek.
Kilka badań poprawiło nasze zrozumienie mechanizmu uszkodzenia nerek spowodowanego ifosfamidem. Badania przeprowadzone na szczurach przez Nissima i wsp. wykazały, że aldehyd chloroacetalowy (CAA), aktywny metabolit ifosfamidu, powoduje uszkodzenie nerek poprzez hamowanie oksydoreduktazy (zredukowanej) dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADH):ubichinon (Complex-1; C-I), jednego z enzymów w szlaku fosforylacji oksydacyjnej. Autorzy wykazali, że CAA gromadzi się w korze nerek po leczeniu ifosfamidem. Inhibicja C-I prowadziła do wzrostu NADH i spadku NAD. Ponadto podanie agmatyny (AGM), metabolitu dekarboksylacji argininy, z ifosfamidem zapobiegało tym zmianom i podnosiło poziom cyklicznego adenozyno-monofosforanu. AGM został zatem zasugerowany jako potencjalny związek do zapobiegania wywołanym przez ifosfamid zaburzeniom funkcji kanalików, w tym zespołowi Fanconiego. Yaseen i wsp. odkryli, że CAA hamuje endocytozę w kanalikach proksymalnych szczura. Zahamowanie to przypisano zmniejszeniu poziomu ATP i zahamowaniu wakuolarnej H+-ATPazy wywołanemu przez CAA.
Oksaliplatyna i cisplatyna
Oksaliplatyna była zgłaszana jako przyczyna zarówno izolowanego proksymalnego RTA, jak i proksymalnego RTA z zespołem Fanconiego. Po raz pierwszy zgłoszono to u pacjenta leczonego oksaliplatyną z powodu gruczolakoraka jelita grubego. U pacjenta wystąpiła hipokaliemiczna, hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową. Obecność glikozurii i niski poziom fosforanów w surowicy skłoniły do rozpoznania zespołu Fanconiego. W innym doniesieniu dotyczącym leczenia oksaliplatyną gruczolakoraka jelita grubego, u pacjenta wystąpił zanik HCO3- i ciężka hipokaliemiczna, hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłową luką anionową, ale bez innych nieprawidłowości, co sugeruje izolowany proksymalny RTA .
Zespół Fanconiego został również opisany z cisplatyną . Podawanie cisplatyny u myszy powodowało znaczny wzrost stężenia w moczu glukozy, aminokwasów i metabolitów cyklu kwasu trójchlorooctowego, takich jak pirogronian i mleczan, w ciągu 48 godzin od podania. Aminoaciduria u myszy leczonych cisplatyną poprzedzała również podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy. Cisplatyna hamuje aktywność receptora alfa aktywowanego proliferatorami peroksysomów i w konsekwencji utlenianie kwasów tłuszczowych, co prowadzi do śmierci komórek kanalików proksymalnych. Fibraty, takie jak bezafibrat, zapobiegają temu zahamowaniu i mogą działać ochronnie przed indukowaną cisplatyną śmiercią komórek kanalików proksymalnych. Zasugerowano również, że jednym z możliwych mechanizmów nefrotoksyczności kanalików proksymalnych wywołanej cisplatyną jest zmniejszona ekspresja i funkcja zależnych od sodu transporterów glukozy.
Terapie przeciwdrgawkowe
W kilku badaniach odnotowano rozwój kwasicy metabolicznej po leczeniu topiramatem. Topiramat jest lekiem przeciwpadaczkowym stosowanym w zaburzeniach napadowych i profilaktyce migreny. Sacré i wsp. opisali przypadek, w którym topiramat był stosowany w profilaktyce migreny u pacjenta, u którego rozwinęła się hiperchloremiczna kwasica metaboliczna z prawidłowym GFR i dodatnią luką anionową moczu (UAG). Autorzy donoszą, że u chorego występował zarówno proksymalny, jak i dystalny RTA. Sugeruje się, że hamowanie CA II przez topiramat może być przyczyną rozwoju mieszanego RTA. Winum i wsp. stwierdzili, że topiramat jest silnym inhibitorem ludzkich CA II i XII oraz inhibitorem CA IV o średniej sile działania. Natomiast Maryanoff i wsp. stwierdzili, że topiramat wykazuje niską aktywność wobec CA II. Badania krystalografii rentgenowskiej wykazały ścisły związek pomiędzy związanym topiramatem a miejscem aktywnym CA II, co jest zgodne z silnym działaniem hamującym topiramatu wobec CA II. Hamowanie cytozolowego CA II przez topiramat stanowi rozsądne wyjaśnienie rozwoju mieszanego RTA.
Innym lekiem przeciwdrgawkowym, który rzadko może być przyczyną zespołu Fanconiego, jest kwas walproinowy. Opublikowano kilka opisów przypadków zespołu Fanconiego związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego. W kilku doniesieniach opisano normalizację wartości laboratoryjnych po zaprzestaniu stosowania walproinianu. Mechanizm tej reakcji nie jest jasny, ale sugeruje się bezpośrednie toksyczne działanie kwasu walproinowego na mitochondria w kanalikach proksymalnych .
Różne
Kwas maleinowy
W modelu zespołu Fanconiego wytworzonym przez podawanie kwasu maleinowego szczurom i psom, aktywność korowej nerkowej Na+/K+-ATPazy jest znacznie zmniejszona. Znaczenie tych obserwacji dla ludzkiego zespołu Fanconiego pozostaje do ustalenia, ale uogólniona dysfunkcja kanalików proksymalnych w zespole Fanconiego może być wynikiem uogólnionego defektu transporterów Na+ sprzężonych z błoną apikalną, defektu bazolateralnej Na+/K+-ATPazy lub zaburzeń metabolicznych, które obniżają wewnątrzkomórkowe stężenie ATP.
Deferasirox
Choroby takie jak talasemia beta, choroba sierpowatokrwinkowa i zespoły mielodysplastyczne wymagają długotrwałych transfuzji krwi jako podstawy leczenia. Środki chelatujące żelazo zostały opracowane w celu przeciwdziałania gromadzeniu się niebezpiecznych poziomów żelaza. Główny środek, deferoksamina, wymaga podawania w postaci powolnego, ciągłego wlewu podskórnego lub dożylnego pięć do siedmiu razy w tygodniu, co może prowadzić do nieprzestrzegania zaleceń. Deferasiroks, który jest podawany doustnie w schemacie dawkowania raz dziennie, znacznie lepiej sprawdza się w praktyce i dlatego jest coraz częściej przepisywany przez hematologów. Jednak najpoważniejszym i najczęstszym działaniem niepożądanym leczenia deferazyroksem jest nefrotoksyczność, która może objawiać się ostrym lub przewlekłym spadkiem GFR. Cechy dysfunkcji cewek proksymalnych mogą być również obecne .
Kilka ostatnich opisów przypadków i jedno badanie powiązały deferasirox z rozwojem zespołu Fanconiego u pacjentów poddawanych terapii chelatacji żelaza. W jednym retrospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Chuang et al , u pięciu z 57 pacjentów z talasemią leczonych deferasiroksem rozwinął się zespół Fanconiego. Autorzy wysunęli hipotezę, że deferazyroks jest bardziej toksyczny dla mniej dojrzałych kanalików nerkowych u młodszych dzieci w porównaniu z wpływem na dorosłych pacjentów badania, którzy byli stosunkowo odporni na wystąpienie zespołu Fanconiego. Zaburzenia czynności kanalików nerkowych nie były związane z dawką deferazyroksu, a zmniejszenie dawki nie spowodowało poprawy zaburzeń czynności kanalików. Zaproponowano kilka mechanizmów, w tym akumulację deferazyroksu w nerkach, modulację hemodynamiki przez zbyt szybkie usuwanie żelaza i zależną od żelaza śmierć komórek, ale dokładny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony .
Aminoglikozydy
Zgłaszano występowanie glikozurii i aminoacydurii po ekspozycji na gentamycynę u szczurów. Opisano kilka przypadków pacjentów z zespołem Fanconiego wywołanym przez aminoglikozydy. Ghiculescu i Kubler opisali rozwój zespołu Fanconiego u 53-letniego mężczyzny leczonego gentamycyną z powodu infekcji dróg oddechowych. U pacjenta wystąpiła hipofosfatemia, hipokalcemia, hiperfosfaturia i aminokwasomocz. Te zaburzenia elektrolitowe utrzymywały się do czasu przerwania leczenia gentamycyną, nawracały po ponownym wyzwoleniu i nie poprawiały się po suplementacji wapnia i fosforanów .
W większości zgłoszonych przypadków zmiana reabsorpcji dotyczyła głównie aminokwasów obojętnych i, w mniejszym stopniu, aminokwasów kwaśnych.
W przypadku gentamycyny, ostatnie badania in vitro i in vivo przeprowadzone na komórkach LLCPK1, jak również w tkance nerek myszy, wykazały, że antybiotyki aminoglikozydowe zmniejszają reabsorpcję glukozy w tkance nerek poprzez zmniejszenie mRNA, ekspresji białka i funkcji zależnych od sodu transporterów glukozy w błonie apikalnej kanalika proksymalnego.
Aminokwasy L-kationowe
Aminokwasy L-kationowe, takie jak L-lizyna i L-arginina, mają głębokie działanie hamujące na proksymalną reabsorpcję HCO3- i mogą potencjalnie powodować proksymalną RTA .
Zgłaszano spożycie L-lizyny jako przyczynę zespołu Fanconiego . Kilka przypadków zespołu Fanconiego zostały zgłoszone z udziałem pacjentów z nietolerancją białek lizynowych (LPI), rzadkie autosomalne recesywne zaburzenie wielonarządowe, w którym nerkowy i jelitowy transport aminokwasów kationowych lizyny, argininy i ornityny jest wadliwy. Prowadzi to do ciężkiego obciążenia kanalików nerkowych L-lizyną. Większość, ale nie wszystkie objawy LPI zostały powiązane z wtórnym zaburzeniem cyklu mocznikowego spowodowanym upośledzonym transportem aminokwasów kationowych. Typowe objawy rozpoczynają się po odstawieniu dziecka od piersi, z odmową karmienia, wymiotami i w konsekwencji niepowodzeniem w rozwoju. U pacjentów z LPI coraz częściej obserwuje się dwa główne powikłania: proteinozę pęcherzyków płucnych i chorobę nerek. Co ciekawe, autorzy nie uznali wewnątrzpęcherzykowej akumulacji lizyny za przyczynę wystąpienia u pacjenta zespołu Fanconiego. Przemawia za tym fakt, że hiperlizynemia, choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie, charakteryzująca się zwiększonym stężeniem lizyny we krwi w wyniku mutacji enzymu syntazy semialdehydu α-aminoadipinowego, jest stosunkowo łagodna i nie prowadzi do zespołu Fanconiego. Zamiast tego autorzy sugerują, że przyczyną dysfunkcji kanalika proksymalnego w LPI jest albo zmniejszona powierzchnia resorpcyjna i zmniejszona dostępność białek transportowych, albo zwiększony przeciek zwrotny solutów z komórki kanalika proksymalnego .
Apremilast
Apremilast jest inhibitorem fosfodiesterazy 4 stosowanym w leczeniu łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. W doniesieniu opisującym przypadek zespołu Fanconiego u pacjenta leczonego apremilastem, u pacjenta wystąpiła hipokaliemia, hiperchloremiczna kwasica metaboliczna, małe stężenie kwasu moczowego, dodatnia luka anionowa w moczu oraz białkomocz dwa tygodnie po rozpoczęciu leczenia apremilastem. Nieprawidłowości te ustąpiły po odstawieniu leku. Dwa miesiące po pierwszym zdarzeniu pacjent wznowił leczenie apremilastem, ale po 17 dniach wystąpiły u niego podobne nieprawidłowości. Ponownie przerwano leczenie apremilastem, a pacjent powrócił do zdrowia po .
Metale ciężkie
Metale ciężkie, takie jak ołów, kadm i rtęć są podobno związane z proksymalnym RTA, a przewlekła ekspozycja na kadm została zgłoszona jako przyczyna zespołu Fanconiego . Kadm gromadzi się w komórkach kanalików proksymalnych poprzez endocytozę receptorową związanego z metalotioneiną Cd (Cd-MT). Kompleksy Cd-MT są degradowane w endosomach i lizosomach, które uwalniają wolny Cd2+ do cytozolu, gdzie generuje reaktywne formy tlenu, uruchamiając kaskadę szkodliwych zdarzeń komórkowych, które mogą powodować uogólnioną dysfunkcję kanalików proksymalnych.
Zespół Fanconiego związany z chorobą ogólnoustrojową
Nabyte przyczyny zespołów Fanconiego są zwykle związane z cechami proksymalnego RTA i obejmują amyloidozę, szpiczaka mnogiego, napadową nocną hemoglobinurię, przeszczep nerki (Tabela 2) . Omówienie tych poszczególnych jednostek wykracza poza zakres tego przeglądu.