Fanconi syndroom
De erfelijke oorzaken van het Fanconi syndroom kunnen primair of secundair zijn aan systemische ziekten (tabel 1). Meestal echter is het syndroom van Fanconi het gevolg van door geneesmiddelen veroorzaakte nefrotoxiciteit.
Primair Fanconi syndroom
Primair Fanconi syndroom wordt meestal veroorzaakt door een missense mutatie in de natriumfosfaat cotransporter (NaPi-II) in de proximale tubulaire apicale membraan . Een nieuwe vorm van erfelijk Fanconi syndroom, recent beschreven door Klootwijk et al in een uitgebreide zwarte familie, wordt veroorzaakt door een mutatie van het EHHADH gen, een enzym dat betrokken is bij de peroxisomale oxidatie van vetzuren en tot expressie komt in de proximale tubulus. Deze mutatie leidt tot verminderde oxidatieve fosforylering en een vermindering van het in de proximale tubulaire epitheelcellen beschikbare ATP, wat op zijn beurt resulteert in defecten in het transport van moleculen over de proximale convoluted tubule (PCT)-cellen.
Een andere recent gerapporteerde oorzaak van het Fanconi-syndroom is een mutatie in het HNF4A-gen. HNF4A codeert voor een lid van de nucleaire receptor superfamilie van ligand-afhankelijke transcriptiefactoren. De meeste informatie over dit gen is afkomstig van studies in hepatocyten, maar de rol ervan in de nier is niet volledig begrepen. De R76W mutatie in HNF4A veroorzaakt extra kenmerken die niet bij het Fanconi syndroom voorkomen: nefrocalcinose, nierinsufficiëntie, hypercalciurie met relatieve hypocalciëmie, hypermagnesemie, neonataal hyperinsulinisme, en macrosomie.
Fanconi syndroom geassocieerd met erfelijke systemische ziekte
De secundaire oorzaken van het syndroom van Fanconi omvatten erfelijke cystinose, galactosemie, erfelijke fructose-intolerantie, tyrosinemie, het syndroom van Lowe, het syndroom van Alport, de ziekte van Wilson, en mitochondriale aandoeningen (tabel 2). De meest voorkomende erfelijke oorzaak van het Fanconi syndroom is cystinose , een lysosomale opslagziekte die wordt gekenmerkt door een abnormale ophoping van het aminozuur cystine . Het wordt overgedragen als een autosomaal recessieve eigenschap en kent drie vormen: infantiel (nefropathisch), laat optredend (juveniel), en volwassen (goedaardig). Patiënten met de volwassen vorm ontwikkelen geen urineproblemen en ervaren alleen oculaire manifestaties zoals fotofobie.
Cystinose wordt veroorzaakt door mutaties in het CTNS-gen dat codeert voor de lysosomale cystine-transporter, cystinosine . Dit leidt tot de accumulatie van cystine binnen lysosomen en resulteert in eindorgaanbeschadiging . De proximale tubulaire cellen van de nier zijn blijkbaar zeer gevoelig voor de effecten van overmatige accumulatie van cystine, waaronder schade aan de proximale tubulaire cellen van de nier en het daaruit voortvloeiende Fanconi syndroom . Verschillende mechanismen zijn betrokken bij de nierschade waargenomen in cytinose, waaronder cysteinylering van proteïnekinase delta, die apoptose van de cysteïne beladen renale proximale convoluted tubule cellen verhoogt, ATP-depletie en remming van Na + afhankelijke transporters secundair aan cysteïne accumulatie, en verminderde expressie van megalin, cubilin, en natrium transporters aan de apicale oppervlakte van proximale convoluted tubule cellen.
De ziekte van Dent wordt gewoonlijk niet beschouwd als een oorzaak van het syndroom van Fanconi, maar het deelt sommige kenmerken van het syndroom van Fanconi, zoals hypofosfatemie. Dent ziekte is een X-gebonden aandoening met twee subtypes. Dent disease 1 wordt veroorzaakt door mutaties in het CLCN5-gen, dat codeert voor een endosomale waterstofchloride (H+/Cl-) uitwisselingstransporter. Dent disease 2 wordt veroorzaakt door mutaties in het OCRL-gen, dat codeert voor een 5-fosfatase dat betrokken is bij de cellulaire trafiek. Beide subtypes van de ziekte van Dent manifesteren zich op de kinderleeftijd in verschillende mate van proximale tubulaire disfunctie, waaronder proteïnurie met laag moleculair gewicht, hypercalciurie, nefrocalcinose, nefrolithiasis, hypofosfatemie en nierinsufficiëntie die uiteindelijk uitmondt in nierinsufficiëntie in het eindstadium. Dent disease 2 neigt minder ernstig te zijn.
Mutaties in de OCRL-route kunnen ook leiden tot het Lowe-syndroom (ook bekend als oculocerebrorenaal syndroom), een X-gebonden aandoening die de nieren, ogen en de hersenen aantast. Bij het Lowe-syndroom, dat ernstiger is dan de ziekte van Dent 2 wat betreft de niermanifestaties, leidt bicarbonaatverspilling tot de ontwikkeling van proximaal RTA .
Verworven oorzaken van het syndroom van Fanconi
Drugsgeïnduceerde nefrotoxiciteit is de meest voorkomende verworven oorzaak van het syndroom van Fanconi, gevolgd door het licht-keten-geassocieerd Fanconi syndroom . De verworven oorzaken van het syndroom van Fanconi zijn samengevat in tabel 2.
Fanconi syndroom geassocieerd met nefrotoxiciteit door geneesmiddelen
Anti-retrovirale geneesmiddelen
Er zijn talrijke antiretrovirale geneesmiddelen betrokken bij het syndroom van Fanconi bij humaan immunodeficiëntie virus (HIV)-positieve patiënten . Earle et al beschreven drie gevallen waarin HIV-patiënten een gegeneraliseerde tubulaire disfunctie ontwikkelden met hypofosfatemie, metabole acidose, fosfaturie, glycosurie, en gegeneraliseerde aminoacidurie. Serum analyse toonde hypofosfatemie in alle drie, maar serum bicarbonaat was laag-normaal. Tenofovir, adefovir, en cidofovir zijn allemaal nucleotide reverse-transcriptase inhibitors. Niettemin is het Fanconi syndroom ook gerapporteerd met nucleoside reverse-transcriptase remmers zoals lamivudine, stavudine, en didanosine.
Drie mechanismen van tenofovir nefrotoxiciteit zijn gesuggereerd, waaronder drug excretie in de proximale tubuli, genetische associatie, en mitochondriale toxiciteit. Proximale tubuli zijn betrokken bij de uitscheiding van verschillende geneesmiddelen, waaronder tenofovir, dat de proximale tubuli binnenkomt via basolaterale organische aniontransporters en verlaat via apicale transporter multidrug-resistance-associated protein 4 . Didanosine gebruikt dezelfde organische anionen transporters om de proximale tubulaire cellen binnen te komen. In combinatie met tenofovir concurreren beide geneesmiddelen om dezelfde transporters, wat leidt tot verhoogde niertoxiciteit.
Renale disfuncties (waaronder het syndroom van Fanconi) als gevolg van tenofovir zijn meestal omkeerbaar met het staken van het geneesmiddel, hoewel persisterend syndroom van Fanconi is gemeld. Gegevens over dosisvermindering van tenofovir als strategie om nefrotoxiciteit te verbeteren en nierfunctieherstel te bevorderen ontbreken. Vanwege de ernstige nefrotoxiciteit is tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) in de Verenigde Staten bijna geheel vervangen door tenofovir alafenamide (TAF) voor de behandeling van HIV-infectie en chronische hepatitis B-virusinfectie. Een van de redenen voor deze verandering is het feit dat TAF minder nefrotoxisch is dan TDF . Er is echter onlangs een geval van het syndroom van Fanconi gemeld bij een patiënt die met TAF werd behandeld.
Er zijn verschillende rapporten gepubliceerd waarin didanosine in verband wordt gebracht met de ontwikkeling van het syndroom van Fanconi bij HIV-positieve patiënten. Izzedine et al rapporteerden een geval van het syndroom van Fanconi en diabetes insipidus bij een HIV-patiënt die werd behandeld met didanosine naast andere medicatie. De patiënt werd in het ziekenhuis opgenomen wegens vermoeidheid, dehydratie met gewichtsverlies, en polyurie. Laboratoriumonderzoek bij opname toonde normale anion-gap metabole acidose hypokaliëmie, hypofosfatemie, en hypouricemie. Een 24 uurs urineverzameling op de tweede ziekenhuisdag toonde een urineproductie van 4,5 L, zware glycosurie ondanks normaal serum glucose, aminoacidurie, en 3,5 g gemengde proteïnurie. Na het staken van didanosine, en ondanks de voortzetting van adefovir, normaliseerden de plasmawaarden van bicarbonaat-kalium en urinezuur. Urineonderzoek was negatief voor glycosurie, met een progressieve vermindering van proteïnurie.
D’Ythurbide et al rapporteerden ook het Fanconi syndroom en diabetes insipidus bij een HIV patiënt die werd behandeld met didanosine, lamivudine, atazanavir, en ritonavir. Bij opname had de patiënt hypofosfatemie, hypourikemie, hyperchloremische metabole acidose met een normale anion gap, normoglycemische glycosurie, laag-moleculair-gewicht proteïnurie, en hoge fractionele excretie van fosfaat. De patiënt herstelde volledig een maand na het staken van didanosine, terwijl de behandeling met de andere medicijnen werd voortgezet.
Ifosfamide
Ifosfamide is een alkylerend middel dat wordt gebruikt om verschillende soorten kanker bij volwassenen en kinderen te behandelen. Het is een synthetisch analoog van cyclofosfamide, maar het gebruik ervan wordt soms beperkt door de nadelige urologische en renale toxiciteit, zoals hemorragische cystitis en het Fanconi-syndroom. Hoewel zowel ifosfamide als cyclofosfamide hemorragische cystitis kunnen veroorzaken, wordt alleen ifosfamide in verband gebracht met het syndroom van Fanconi. De introductie van de uroprotectieve thiolverbinding “Mesna” (natrium-2-mercaptoethaansulfonaat) heeft de urotoxiciteit die met zowel cyclofosfamide als ifosfamide wordt geassocieerd vrijwel geëlimineerd en het gebruik van hogere en frequentere doseringen mogelijk gemaakt. Mesna heeft echter geen preventief effect gehad op de tubulaire toxiciteit van ifosfamide, die zich uit in het Fanconi syndroom. Dit is waarschijnlijk te wijten aan onvoldoende toediening van mesna aan de niertubuli, hetgeen leidt tot onvoldoende bescherming van tubulair glutathion tegen depletie door de metaboliet(en).
De incidentie van het Fanconi syndroom bij behandelde patiënten ligt naar verluidt tussen 1,4% en 5%. De toxiciteit van ifosfamide en het late optreden van het syndroom na staken van de behandeling zijn in verschillende studies vastgesteld.
De meeste informatie over nefrotoxiciteit van ifosfamide is afkomstig van studies bij kinderen, omdat het vaak wordt gebruikt bij oncologie bij kinderen. Daarentegen zijn meldingen van ifosfamide-gerelateerd Fanconi syndroom bij volwassen patiënten schaars. In een lange-termijn beoordeling van ifosfamide-gerelateerde niertoxiciteit bij volwassen patiënten, rapporteerden Farry et al een gestage afname van de geschatte GFR, hoewel geen van de patiënten evolueerde naar nierziekte in het eindstadium.
Er zijn verschillende studies die ons inzicht in het mechanisme van nierschade door ifosfamide hebben verbeterd. Studies bij ratten door Nissim et al toonden aan dat chlooracetaldehyde (CAA), de actieve metaboliet van ifosfamide, nierschade veroorzaakt door het remmen van nicotinezuuramide-adenine-dinucleotide (gereduceerd) (NADH):ubiquinon-oxidoreductase (Complex-1; C-I), een van de enzymen in de oxidatieve fosforyleringstraject. De auteurs toonden aan dat CAA zich ophoopt in de niercortex na behandeling met ifosfamide. Remming van C-I leidde tot een toename van NADH en een afname van NAD. Bovendien verhinderde de toediening van agmatine (AGM), een metaboliet van arginine decarboxylering, met ifosfamide deze veranderingen en verhoogde het cyclisch adenosine monofosfaat niveau. AGM is daarom voorgesteld als een potentiële verbinding voor de preventie van ifosfamide-geïnduceerde tubulaire disfuncties, waaronder het Fanconi syndroom. Yaseen et al ontdekten dat CAA endocytose in de proximale tubuli van de rat remt. Deze remming werd toegeschreven aan een daling van het ATP-niveau en remming van Vacuolair-type H+-ATPase geïnduceerd door CAA.
Oxaliplatin en cisplatin
Oxaliplatin is gemeld als veroorzaker van zowel geïsoleerde proximale RTA als proximale RTA met het Fanconi syndroom . Het werd voor het eerst gemeld bij een patiënt die werd behandeld met oxaliplatine voor colon adenocarcinoom. De patiënt ontwikkelde een hypokaliëmische, hyperchloremische metabole acidose met een normale anion gap. De aanwezigheid van glycosurie en lage serumfosfaatniveaus leidde tot de diagnose van het syndroom van Fanconi. In een ander verslag van oxaliplatine behandeling voor adenocarcinoom van het colon, ontwikkelde de patiënt HCO3- verspilling en ernstige hypokaliëmische, hyperchloremische metabole acidose met een normale anion gap maar geen andere afwijkingen, wat duidt op geïsoleerde proximale RTA.
Fanconi syndroom is ook beschreven met cisplatine . Cisplatine toediening bij muizen veroorzaakte een significante stijging van de urineconcentraties van glucose, aminozuren, en trichloorazijnzuurcyclus metabolieten, zoals pyruvaat en lactaat, binnen 48 uur na toediening . Aminoacidurie bij met cisplatine behandelde muizen ging ook vooraf aan de stijging van serumcreatinine. Cisplatine remt de peroxisomale proliferator-geactiveerde receptor-alfa-activiteit en dientengevolge de vetzuuroxidatie, hetgeen tot sterfte van de proximale tubulaire cellen leidt. Fibraten zoals bezafibraat voorkomen deze remming en kunnen een beschermende werking hebben tegen cisplatine-geïnduceerde dood van de proximale tubuli. Er is ook gesuggereerd dat een van de mogelijke mechanismen van door cisplatine veroorzaakte nefrotoxiciteit van de proximale tubuli een verminderde expressie en functie van natriumafhankelijke glucosetransporteurs is.
Anticonvulsieve therapieën
Verschillende studies hebben de ontwikkeling van metabole acidose na behandeling met topiramaat gerapporteerd. Topiramaat is een anti-epileptisch geneesmiddel dat wordt gebruikt voor epileptische aanvallen en migraine profylaxe. Sacré et al rapporteerden een geval waarin topiramaat werd gebruikt voor migraine profylaxe bij een patiënt die hyperchloremische metabole acidose ontwikkelde met een normale GFR en positieve urine anion gap (UAG). De auteurs meldden dat de patiënt zowel proximale als distale RTA had. Er is gesuggereerd dat remming van CA II door topiramaat de ontwikkeling van gemengde RTA kan veroorzaken. Winum et al vonden dat topiramaat een krachtige remmer is van menselijke CA II en XII en een middelsterke remmer van CA IV. Maryanoff et al ontdekten echter dat topiramaat een lage activiteit heeft tegen CA II. Röntgenkristallografische studies hebben een nauwe associatie aangetoond tussen gebonden topiramaat en de actieve plaats van CA II, een bevinding die overeenstemt met de krachtige remmende activiteit van topiramaat tegen CA II. De remming van cytosolisch CA II door topiramaat biedt een redelijke verklaring voor de ontwikkeling van gemengde RTA.
Een ander anticonvulsivum dat zelden een oorzaak kan zijn van het Fanconi syndroom is valproïnezuur. Er zijn enkele case reports gepubliceerd van het syndroom van Fanconi bij gebruik van valproïnezuur. Verschillende rapporten beschrijven normalisatie van laboratoriumwaarden na het staken van valproaat . Het mechanisme voor deze reactie is niet duidelijk, maar een direct toxisch effect van valproïnezuur op mitochondriën in de proximale tubuli is gesuggereerd.
Diversen
Maleïnezuur
In een model van het syndroom van Fanconi, veroorzaakt door toediening van maleïnezuur aan ratten en honden, is de niercorticale Na+/K+-ATPase activiteit duidelijk verminderd. De relevantie van deze waarnemingen voor het menselijk Fanconi syndroom moet nog worden vastgesteld, maar de gegeneraliseerde proximale tubulaire disfunctie in het Fanconi syndroom zou het gevolg kunnen zijn van een gegeneraliseerd defect van Na+-gekoppelde apicale membraantransporteurs, een defect in basolaterale Na+/K+-ATPase, of metabole stoornissen die intracellulaire concentraties van ATP verlagen .
Deferasirox
Ziekten zoals bèta-thalassemie, sikkelcelziekte en myelodysplastische syndromen vereisen langdurige bloedtransfusies als de steunpilaar van de behandeling. Om de ophoping van gevaarlijke hoeveelheden ijzer tegen te gaan, zijn ijzer-chelerende middelen ontwikkeld. Het belangrijkste middel, deferoxamine, moet vijf tot zeven keer per week worden toegediend als een trage, continue subcutane of intraveneuze infusie, wat kan leiden tot niet-naleving. Deferasirox, dat oraal wordt toegediend volgens een doseringsschema van één keer per dag, biedt veel meer kans op therapietrouw en wordt daarom steeds vaker door hematologen voorgeschreven. Nefrotoxiciteit is echter de meest ernstige en frequente bijwerking van de behandeling met deferasirox en kan zich voordoen als een acute of chronische daling van de GFR. Kenmerken van proximale tubulaire disfunctie kunnen ook aanwezig zijn.
Verschillende recente gevalsbeschrijvingen en één studie hebben deferasirox in verband gebracht met de ontwikkeling van het syndroom van Fanconi bij patiënten die een ijzerchelatietherapie ondergingen. In een retrospectieve studie van Chuang et al ontwikkelden vijf van de 57 patiënten met thalassemie die met deferasirox werden behandeld het syndroom van Fanconi. De auteurs stelden als hypothese dat deferasirox toxischer is voor de minder rijpe niertubuli bij jongere kinderen in vergelijking met het effect op de volwassen patiënten van de studie, die relatief resistent waren tegen het syndroom van Fanconi . Niertubulaire disfunctie was niet gerelateerd aan de dosis deferasirox en dosisverlaging verbeterde de tubulaire disfunctie niet. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld, waaronder deferasirox accumulatie in de nier, modulatie van hemodynamica door te snelle verwijdering van ijzer, en ijzer-afhankelijke celdood, maar een exact mechanisme moet nog worden opgehelderd.
Aminoglycosiden
De aanwezigheid van glycosurie en aminoacidurie na blootstelling aan gentamicine is gemeld bij ratten. Verscheidene gevallen van patiënten met aminoglycoside-geïnduceerd Fanconi syndroom zijn gemeld . Ghiculescu en Kubler rapporteerden de ontwikkeling van het syndroom van Fanconi bij een 53-jarige man die werd behandeld voor luchtweginfecties met gentamicine. De patiënt ontwikkelde hypofosfatemie, hypocalciëmie, hyperfosfataturie, en aminoacidurie. Deze stoornissen in de elektrolyten hielden aan totdat de behandeling met gentamicine werd gestaakt, kwamen terug bij een re-challenge, en verbeterden niet met calcium- en fosfaatsuppletie.
In de meeste gerapporteerde gevallen beïnvloedde de verandering in reabsorptie voornamelijk neutrale aminozuren en, in mindere mate, zure aminozuren.
In het geval van gentamicine hebben recente in vitro en in vivo studies, uitgevoerd in LLCPK1 cellen, evenals in muis nierweefsel, aangetoond dat aminoglycoside antibiotica de glucose reabsorptie in nierweefsel verminderen door vermindering van mRNA, eiwitexpressie, en functie van natrium-afhankelijke glucose transporters in het apicale membraan van de proximale tubulus .
L-kationische aminozuren
L-kationische aminozuren, zoals L-lysine en L-arginine, hebben een sterk remmend effect op de proximale HCO3- reabsorptie en kunnen mogelijk proximale RTA veroorzaken.
Inname van L-lysine is gerapporteerd als een oorzaak van het Fanconi syndroom . Verscheidene gevallen van het syndroom van Fanconi zijn gemeld bij patiënten met lysinuric protein intolerance (LPI) , een zeldzame autosomaal recessieve aandoening van meerdere organen waarbij het renale en intestinale transport van de kationische aminozuren lysine, arginine en ornithine defect is . Dit leidt tot een zware belasting van de niertubuli met L-lysine. De meeste, maar niet alle, symptomen van LPI zijn in verband gebracht met een secundaire ontregeling van de urea-cyclus ten gevolge van een gestoord transport van kationische aminozuren. De symptomen beginnen meestal na het spenen, met voedselweigering, braken en als gevolg daarvan een gebrek aan gedijen. Twee belangrijke complicaties, pulmonale alveolaire proteïnose en nierziekten, worden in toenemende mate waargenomen bij LPI-patiënten. Interessant is dat de auteurs de intratubulaire accumulatie van lysine niet als een oorzaak beschouwen voor de patiënt met het syndroom van Fanconi . Dit wordt ondersteund door het feit dat hyperlysinemie, een autosomaal recessieve ziekte die wordt gekenmerkt door verhoogde lysinegehaltes in het bloed als gevolg van een mutatie in het enzym α-aminoadipic semialdehyde synthase, relatief goedaardig is en niet leidt tot het syndroom van Fanconi . In plaats daarvan suggereren de auteurs dat de oorzaak van de proximale tubulaire disfunctie bij LPI te wijten is aan ofwel een verminderd resorptief gebied en verminderde beschikbaarheid van transporteiwitten, of een toegenomen back-leak van oplosmiddelen uit de proximale tubulaire cel.
Apremilast
Apremilast is een fosfodiesterase 4 remmer die wordt gebruikt bij de behandeling van psoriasis en psoriatische artritis. In een rapport waarin een geval van het syndroom van Fanconi werd beschreven bij een patiënt die werd behandeld met apremilast , ontwikkelde de patiënt hypokaliëmie, hyperchloremische metabole acidose, lage urinezuurconcentratie, een positieve anion gap in de urine, en proteïnurie twee weken na het begin van de apremilast therapie. Deze afwijkingen verdwenen na het staken van de medicatie. Twee maanden na het eerste voorval hervatte de patiënt de behandeling met apremilast, maar ontwikkelde na 17 dagen soortgelijke afwijkingen. Apremilast werd opnieuw gestaakt en de patiënt herstelde na .
Zware metalen
Zware metalen zoals lood, cadmium en kwik worden naar verluidt geassocieerd met proximale RTA en chronische blootstelling aan cadmium is gemeld als oorzaak van het Fanconi syndroom . Cadmium stapelt zich op in de proximale tubulaire cellen via receptor-gemedieerde endocytose van metallothioneïne-gebonden Cd (Cd-MT). Cd-MT complexen worden afgebroken in endosomen en lysosomen die vrije Cd2+ vrijlaten in het cytosol, waar het reactieve zuurstofspecies genereert, die een cascade van schadelijke cellulaire gebeurtenissen in gang zetten die een algemene proximale tubulaire disfunctie kan veroorzaken.
Fanconi syndroom geassocieerd met systemische ziekte
De verworven oorzaken van Fanconi syndromen gaan meestal gepaard met kenmerken van proximale RTA en omvatten amyloïdose, multipel myeloom, paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie, niertransplantatie (tabel 2) . Een bespreking van deze individuele entiteiten valt buiten het bestek van dit overzicht.