ファンコニー症候群
遺伝性の原因は、全身性疾患による原発性と続発性がある（表1参照）。 しかし、多くの場合、ファンコニー症候群は薬剤による腎毒性の結果である。
一次性ファンコニー症候群
一次性ファンコニー症候群は通常、近位尿細管頂膜のリン酸ナトリウム共輸送体（NaPi-II）のミスセンス変異によって引き起こされる． 最近Klootwijkらによって黒人の大家族に報告された新しいタイプの遺伝性ファンコニー症候群は、脂肪酸のペルオキシソーム酸化に関与し、近位尿細管に発現する酵素であるEHHADH遺伝子の変異によって引き起こされる。 この変異により、酸化的リン酸化が損なわれ、近位尿細管上皮細胞で利用できるATPが減少し、その結果、近位尿細管（PCT）細胞での分子の輸送に欠陥が生じる。 HNF4Aはリガンド依存性転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーをコードしている。 この遺伝子に関するほとんどの情報は肝細胞の研究から得られたものであるが、腎臓におけるその役割は完全には理解されていない。 HNF4AのR76W変異は、腎石灰化症、腎障害、相対的低カルシウム血症を伴う高カルシウム尿症、高マグネシウム血症、新生児高インスリン症、巨大児といったファンコニ症候群には見られない特徴を引き起こす。
遺伝性全身疾患に伴うファンコニー症候群
ファンコニー症候群の二次的原因としては、遺伝性シスチン症、ガラクトース血症、遺伝性果糖不耐症、チロシン血症、ロウ症候群、アルポート症候群、ウイルソン病、ミトコンドリア異常などがある（表2）。 ファンコニー症候群の最も一般的な遺伝性原因は、アミノ酸であるシスチンの異常蓄積を特徴とするライソゾーム貯蔵病であるシスチン症である。 常染色体劣性遺伝し、乳児型（腎性）、晩発型（若年性）、成人型（良性）の3つの型がある。 成人型では排尿障害はなく、羞明などの眼症状のみを呈する。
シスチン症は、リソゾームのシスティントランスポーターであるシスティノシンをコードするCTNS遺伝子の変異によって起こる。 このため、リソソーム内にシスチンが蓄積され、末端臓器に障害が生じる。 腎近位尿細管細胞は、シスチンの過剰蓄積の影響を非常に受けやすいらしく、腎近位尿細管細胞の障害とそれに続くファンコニー症候群を含む . システインを含む腎近位尿細管細胞のアポトーシスを増加させるプロテインキナーゼデルタのシステイン化、システイン蓄積によるATP枯渇とNa+依存性トランスポーターの阻害、近位尿細管細胞頂面におけるメガリン、キュビリン、ナトリウムトランスポーターの発現低下など、チッソ症で認められる腎障害には、様々なメカニズムが関与していると考えられる。
歯周病は通常ファンコニー症候群の原因とは考えられていないが、低リン酸血症などファンコニー症候群のいくつかの特徴を共有している。 デント病は2つの亜型を持つX連鎖性疾患である。 デント病1は、エンドソームの塩化水素（H+/Cl-）交換トランスポーターをコードするCLCN5遺伝子の変異によって引き起こされる。 デント病2は、細胞内輸送に関与する5-ホスファターゼをコードするOCRL遺伝子の変異によって引き起こされる。 両者とも小児期に、低分子蛋白尿、高カルシウム尿、腎石灰化症、低リン酸血症、腎不全などの近位尿細管機能障害が現れ、最終的には末期腎不全に移行します。 OCRL経路の変異は、腎臓、眼、脳を侵すX連鎖性疾患であるLowe症候群（眼球脳腎症候群としても知られる）を引き起こすこともある。 Lowe症候群では、腎臓の症状という点ではDent病2よりも重く、重炭酸塩の消耗が近位RTAの発症につながる。
Acquired causes of Fanconi syndrome
Drug-induced nephrotoxicity is the most common acquired cause of Fanconi syndrome, followed by light-chain associated Fanconi syndrome .ファンコニ症候群の後天的原因は、薬剤が原因のものが最も多く、次に軽鎖関連性ファンコニ症候群が多い。 後天的なファンコニー症候群の原因を表2にまとめた。
Fanconi syndrome associated with drug nephrotoxicity
Anti-retroviral medications
Numerous antiretroviral medications have been implicated in Fanconi syndrome in human immunodeficiency virus (HIV)-positive patients . Earleらは、HIV患者が低リン酸血症、代謝性アシドーシス、リン尿、糖尿、および全身性アミノ酸尿を伴う全身性尿細管機能障害を発症した3症例を報告した。 血清分析では3例とも低リン酸血症であったが，血清重炭酸塩は低正常値であった． テノホビル、アデホビル、シドホビルはいずれもヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤である。 しかし，ラミブジン，スタブジン，ジダノシンなどのヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬でもファンコニー症候群が報告されている。
テノホビルの腎毒性は，近位尿細管への排泄，遺伝的関連，ミトコンドリア毒性など3つのメカニズムが示唆されている． 近位尿細管はテノホビルを含むいくつかの薬物の排泄に関与しており、テノホビルは基底側有機アニオントランスポーターを介して近位尿細管細胞に入り、頂膜トランスポーターマルチドラッグ耐性関連タンパク質4を使って排出される …。 ジダノシンは、同じ有機アニオントランスポーターを利用して近位尿細管細胞に入る。 テノホビルと併用すると、両薬剤が同じトランスポーターで競合し、腎毒性が増加する。
テノホビルによる腎機能障害（ファンコニー症候群を含む）は、通常、薬剤を中止することで可逆的になるが、持続性のファンコニー症候群は報告されている。 腎毒性を改善し、腎機能の回復を助ける戦略として、テノホビルの減量に関するデータは不足している。 重度の腎毒性のため、米国では、HIV感染症および慢性B型肝炎ウイルス感染症の治療において、テノホビル ジソプロキシルフマレート（TDF）からテノホビル アラフェナミド（TAF）にほぼ完全に置き換わっています。 この変化の理由の一つは、TAFはTDFよりも腎毒性が低いということです。 しかし、最近、TAFで治療した患者にファンコニー症候群を発症した例が報告されている.
ジダノシンがHIV陽性患者のファンコニー症候群の発症に関連するという報告がいくつかある.
ジダノシンがHIV陽性患者のファンコニー症候群の発症に関連するという報告がいくつかある.
TAFで治療した患者のファンコニー症候群を発症した例がいくつか報告がある. Izzedineらは、他の薬剤とともにジダノシンで治療を受けているHIV患者において、Fanconi症候群と糖尿病性不浸透を呈した症例を報告している。 この患者は，疲労，体重減少を伴う脱水，多尿のため入院した． 入院時の検査では，アニオンギャップが正常で，代謝性アシドーシス，低カリウム血症，低リン酸血症，低尿酸血症が認められた． 入院2日目の24時間採尿では，尿量4.5L，血清グルコース正常にもかかわらず重い糖尿，アミノ酸尿，3.5gの混合タンパク尿が認められた． ジダノシンの投与を中止し，アデホビルの投与を継続したが，血漿中の重炭酸カリウムと尿酸の濃度は正常化した． また，D’Ythurbideらは，ジダノシン，ラミブジン，アタザナビル，リトナビルで治療中のHIV患者において，ファンコニー症候群と糖尿病性不定愁訴を報告した． 入院時，低リン酸血症，低尿酸血症，高クロル血症，正常アニオンギャップ，正常血糖，低分子量蛋白尿，高分離リン酸排泄が認められた． Ifosfamide
イホスファミドは、成人および小児のさまざまな種類の癌の治療に用いられるアルキル化剤である。 シクロホスファミドの合成アナログで、出血性膀胱炎やファンコニー症候群などの泌尿器および腎臓の有害な毒性によって、その使用が制限されることがあります。 イホスファミドとシクロホスファミドは共に出血性膀胱炎を引き起こす可能性がありますが、イホスファミドのみがファンコニー症候群を引き起こします。 尿路保護チオール化合物であるメスナ（2-メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）の導入により、シクロホスファミドとイホスファミドに伴う尿毒症はほとんどなくなり、より高頻度の投与が可能になった。 しかし、メスナは、ファンコニー症候群に現れるイホスファミドの尿細管毒性に対する予防効果を示していない。 これは、メスナが尿細管に十分に届かず、代謝物による尿細管グルタチオンの枯渇から十分に保護されないためと考えられます。 イホスファミドの毒性および投与中止後の遅発性症候群はいくつかの研究で認識されている。
イホスファミドの腎毒性に関するほとんどの情報は、小児腫瘍学での使用が一般的であることから、小児の研究によるものである。 一方、成人患者におけるイホスファミド関連のファンコニー症候群の報告はほとんどない。 成人患者におけるイホスファミド関連の腎毒性の長期評価において、Farryらは推定GFRの着実な減少を報告したが、末期腎不全に進行した患者はいなかった
いくつかの研究により、イホスファミドによる腎障害のメカニズムに対する理解が深まった。 Nissimらによるラットでの研究では、イホスファミドの活性代謝物であるクロロアセトアルデヒド（CAA）が、酸化的リン酸化経路の酵素の一つであるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（還元）（NADH）：ユビキノン酸化還元酵素（複雑系-1；C-I）を阻害することにより腎障害を引き起こすことが明らかにされました。 著者らは、イホスファミド処理後にCAAが腎臓の皮質に蓄積することを明らかにした。 C-Iを阻害すると、NADHが増加し、NADが減少した。 さらに、アルギニン脱炭酸の代謝物であるアグマチン（AGM）をイホスファミドと一緒に投与すると、これらの変化が抑制され、cyclic adenosine monophosphateレベルが上昇することが示された。 したがって、AGM は、イホスファミドによって誘発されるファンコニー症候群を含む尿細管機能異常の予防に有望な化合物であることが示唆されている 。 Yaseen らは、CAA がラット近位尿細管におけるエンドサイトーシスを阻害することを発見した。
Oxaliplatin and cisplatin
Oxaliplatin は、孤立性近位尿細管障害およびファンコニー症候群を伴う近位尿細管障害を引き起こすと報告されている。 結腸腺癌に対してオキサリプラチンによる治療を受けている患者において初めて報告された。 この患者は、低カリウム血症、高クロロ血症の代謝性アシドーシスを発症し、アニオンギャップは正常であった。 糖 尿病と血清リン酸値の低下からファンコニー症候群と診断された． 大腸腺癌に対するオキサリプラチン治療の別の報告では、患者はHCO3-消耗と重度の低カリウム血症、高クロレミア代謝性アシドーシスを発症し、アニオンギャップは正常であったが他の異常はなかったことから、孤立性近位RTAが示唆された
Fanconi syndrome はシスプラチンでも記述されている . マウスにシスプラチンを投与すると、投与後48時間以内にグルコース、アミノ酸、ピルビン酸や乳酸などのトリクロロ酢酸サイクル代謝物の尿中濃度が有意に上昇した. また、シスプラチン投与マウスでは、アミノ酸尿が血清クレアチニンの上昇に先行して認められた。 シスプラチンはペルオキシソーム増殖剤活性化受容体αの活性を阻害し、その結果、脂肪酸の酸化を阻害し、近位尿細管細胞死を引き起こす。 ベザフィブラートなどのフィブラートは、この阻害を防ぎ、シスプラチン誘発性近位尿細管細胞死に対して保護的である可能性がある ……。 また、シスプラチンによる近位尿細管腎毒性の機序の一つとして、ナトリウム依存性グルコーストランスポーターの発現と機能の低下が示唆されている
抗けいれん薬治療
いくつかの研究で、トピラマート治療後に代謝性アシドーシスが発症することが報告されている
抗けいれん薬治療
抗けいれん薬治療
抗けいれん薬治療 抗けいれん薬治療 抗けいれん薬治療 抗けいれん薬治療 抗けいれん薬治療
Fanconi症候群の原因となりうるもう一つの抗けいれん薬は、まれにバルプロ酸である。 バルプロ酸の使用によるファンコニー症候群の症例報告が数例発表されている。 バルプロ酸の使用中止後に臨床検査値が正常化したとの報告もいくつかあります。 この反応のメカニズムは明らかではないが、近位尿細管のミトコンドリアに対するバルプロ酸の直接的な毒性作用が示唆されている。
Miscellaneous
Maleic acid
ラットとイヌにマレイン酸を投与して作成したFanconi症候群のモデルでは、腎皮質Na+/K+-ATPase活性が著しく低下している． これらの観察とヒトのファンコニー症候群との関連性はまだ不明であるが、ファンコニー症候群における近位尿細管機能不全は、Na+結合アピカル膜トランスポーターの全般的な欠陥、基底側Na+/K+-ATPaseの欠陥、またはATPの細胞内濃度を下げる代謝異常の結果である可能性がある …
Deferasirox
βサラセミア、鎌状赤血球症、骨髄異形成症候群などの疾患は、治療の柱として長期輸血を必要とします。 危険なレベルの鉄の蓄積を防ぐために、鉄キレート剤が開発されています。 主剤のデフェロキサミンは、週5〜7回の緩徐な皮下または静脈内持続点滴が必要で、コンプライアンス違反につながる可能性があります。 デフェラシロックスは、1日1回の経口投与であるため、コンプライアンスを確保できる可能性が高く、血液内科医に処方されることが多くなっています。 しかし、腎毒性はデフェラシロックス治療で最も深刻かつ頻繁に起こる副作用であり、急性または慢性のGFR低下として現れることがあります。
最近のいくつかの症例報告および1つの研究では、鉄キレート療法を受けている患者において、デフェラシロックスとファンコニー症候群の発症に関連があるとされています。 Chuangらによる1つのレトロスペクティブな研究では、デフェラシロックスで治療したサラセミア患者57人中5人がファンコニー症候群を発症しました。 著者らは、デフェラシロックスが、比較的ファンコニー症候群になりにくい成人患者への影響と比較して、若年小児の未成熟な尿細管への毒性が高いという仮説を立てました。 腎尿細管機能障害は，デフェラシロックスの投与量とは無関係であり，減量しても尿細管機能障害は改善されなかった． 腎臓へのデフェラシロックスの蓄積、過剰な鉄除去による血行動態の変調、鉄依存性の細胞死などいくつかのメカニズムが提唱されているが、正確なメカニズムはまだ解明されていない。
アミノグリコシド
ゲンタマイシン曝露後の糖尿、アミノ酸尿の存在がラットに報告されている。 アミノグリコシドによるファンコニー症候群の患者も数例報告されている。 Ghiculescu と Kubler は、呼吸器感染症の治療にゲンタマイシンを使用した 53 歳の男性におけるファンコニー症候群の発症を報告しました。 この患者は、低リン酸血症、低カルシウム血症、高リン酸尿症、アミノ酸尿症を発症した。 これらの電解質異常はゲンタマイシン治療を中止するまで持続し、再チャレンジで再発し、カルシウムとリン酸塩の補給では改善しなかった
報告されているほとんどの症例で、再吸収の変化は主に中性アミノ酸に影響し、酸性アミノ酸にはそれほど影響しない .
ゲンタマイシンの場合、LLCPK1細胞およびマウス腎臓組織で行われた最近のin vitroおよびin vivo研究では、アミノグリコシド抗生物質は近位尿細管の頂膜にあるナトリウム依存グルコーストランスポーターのmRNA、タンパク質発現、機能を低下させることにより腎臓組織のブドウ糖再吸収を減らすことが示されている.
L-カチオン性アミノ酸
L-リジンやL-アルギニンなどのL-カチオン性アミノ酸は近位尿細管のHCO3-再吸収を大きく阻害し、近位RTAを引き起こす可能性がある。
L-リジンの摂取がファンコニー症候群の原因として報告されている 。 リジン尿蛋白不耐症（LPI）は、陽イオン性アミノ酸であるリジン、アルギニン、オルニチンの腎臓および腸管での輸送に障害がある、まれな常染色体劣性の多臓器疾患であるが、その患者のファンコニー症候群のいくつかの症例が報告されている。 このため、尿細管でのL-リジンの負荷が大きくなる。 LPIの症状の全てではないが、ほとんどはカチオン性アミノ酸の輸送障害による二次的な尿素サイクルの狂いに関連している。 典型的な症状は、離乳後に始まり、摂食拒否、嘔吐、その結果、成長不良を起こす。 肺胞タンパク症、腎臓病という2つの大きな合併症がLPI患者に見られることが多くなってきている。 興味深いことに、著者らはリジンの尿細管内蓄積をファンコニー症候群の患者の原因とは考えていない . このことは、高リシン血症は、α-アミノアジピンセミアルデヒド合成酵素の変異により血中リジン濃度が上昇する常染色体劣性遺伝性の疾患であるが、比較的良性でファンコニー症候群に至らないという事実からも支持される . LPIにおける近位尿細管機能障害の原因は、再吸収面積の減少や輸送タンパク質の利用率の低下、あるいは近位尿細管細胞からの溶質の逆流が増加することによるものと考えられている。 アプレミラストで治療された患者のファンコニー症候群の症例を記述した報告では、患者はアプレミラスト治療開始後2週間で低カリウム血症、高クロル血症代謝性アシドーシス、低尿酸濃度、尿中アニオンギャップ陽性、蛋白尿を発症しています 。 これらの異常は、本剤の投与中止により消失した。 この患者は、最初の事象から2ヵ月後にアプレミラスト療法を再開したが、17日後に同様の異常が発生した。 アプレミラストを再度中止したところ回復した。
重金属
鉛、カドミウム、水銀などの重金属は近位RTAとの関連が報告されており、慢性カドミウム曝露はファンコニ症候群を引き起こすと報告されている 。 カドミウムはメタロチオネインと結合したカドミウム（Cd-MT）の受容体介在エンドサイトーシスにより近位尿細管細胞内に蓄積する。 Cd-MT複合体はエンドソームやリソソームで分解され、遊離のCd2+を細胞質に放出し、そこで活性酸素を生成し、全身の近位尿細管機能障害を引き起こす細胞障害イベントのカスケードを誘発する .
全身性疾患に伴うファンコニー症候群
後天性のファンコニー症候群の原因は、通常近位尿細管の特徴を伴い、アミロイドーシス、多発性骨髄腫、発作性夜間血色素尿症、腎移植などがある（表2） 。 これらの個々の疾患については、本総説の範囲外である
。