L’explorateur Don Juan de Oñate y Salazar est né vers 1550, très probablement à Zacatecas, au Mexique. Après la défaite de son Armada en 1588, le roi d’Espagne Philippe II, désireux de rétablir le prestige de son pays et espérant répéter les exploits d’Hernán Cortés et de Francisco Pizarro, ordonna au vice-roi de la Nouvelle-Espagne d’organiser une expédition pour rechercher et coloniser une riche civilisation que l’on pensait se trouver au nord du Mexique. En 1595, le vice-roi choisit Oñate pour diriger et financer l’expédition. Apparemment le choix idéal, Oñate était le fils d’un riche propriétaire de mines de Zacatecas, et il était marié à Isabel de Tolosa Cortés y Moctezuma, petite-fille de Cortés et arrière-petite-fille du dernier empereur aztèque, Moctezuma.
Malgré l’échec de Coronado à trouver des cités d’or un demi-siècle plus tôt, Oñate croyait qu’il trouverait Gran Quivira. Son entrada dans les États-Unis actuels a eu lieu à El Paso del Norte sur le Rio Grande en mai 1598. Deux mois plus tard, il établit le Nouveau-Mexique espagnol au pueblo de San Juan, dans le nord de la vallée du Rio Grande. Bientôt, il envoya des parties d’exploration vers l’ouest jusqu’aux environs de l’actuel Flagstaff, en Arizona, et vers l’est jusqu’aux environs de l’actuel Amarillo, au Texas.
En 1601, Oñate lui-même dirigea une exploration pour trouver Quivira. En juin, son groupe a suivi la rivière Canadian vers l’est à travers le Texas Panhandle, entrant dans l’actuel Oklahoma au nord de Cheyenne et traversant les comtés de Woodward et Woods. Il dirige ensuite son groupe vers le nord-est, en direction des villages de Wichita, à la jonction des rivières Arkansas et Little Arkansas, près de l’actuelle Wichita, au Kansas. Comme Coronado, il ne trouve que des huttes en terre et des Amérindiens hostiles, et sa troupe déçue retourne au Nouveau-Mexique.
Oñate réalise son expédition la plus ambitieuse en 1605, en suivant le fleuve Colorado depuis les environs du Grand Canyon jusqu’au golfe de Californie. A son retour au Nouveau-Mexique, la colonie était en plein désarroi. En 1607, des problèmes persistants et une dette croissante poussent Oñate à démissionner de son poste de chef de la colonie. En 1609, il assiste à la fondation de Santa Fe mais se rend à Mexico en 1613 pour se défendre contre des accusations de mauvaise gestion portées depuis longtemps. Il est finalement condamné à une amende et est banni du Nouveau-Mexique à vie et de Mexico pendant quatre ans. Peu de temps après, il est retourné en Espagne pour blanchir son nom. En 1620, il était l’inspecteur royal des mines. « Le dernier conquistador » est mort le 3 juin 1626, en Espagne.