Fanconi-Syndrom
Die vererbten Ursachen des Fanconi-Syndroms können primär oder sekundär zu systemischen Erkrankungen sein (Tabelle 1). Am häufigsten ist das Fanconi-Syndrom jedoch die Folge einer arzneimittelinduzierten Nephrotoxizität.
Primäres Fanconi-Syndrom
Das primäre Fanconi-Syndrom wird in der Regel durch eine Missense-Mutation im Natriumphosphat-Cotransporter (NaPi-II) in der proximalen tubulären Apikalmembran verursacht. Eine neue Form des vererbten Fanconi-Syndroms, die kürzlich von Klootwijk et al. in einer schwarzen Großfamilie beschrieben wurde, wird durch eine Mutation des EHHADH-Gens verursacht, eines Enzyms, das an der peroxisomalen Oxidation von Fettsäuren beteiligt ist und im proximalen Tubulus exprimiert wird. Diese Mutation führt zu einer gestörten oxidativen Phosphorylierung und einer Verringerung des in den Epithelzellen des proximalen Tubulus verfügbaren ATP, was wiederum zu Defekten beim Transport von Molekülen durch die Zellen des proximalen Tubulus convoluted (PCT) führt.
Eine weitere kürzlich gemeldete Ursache des Fanconi-Syndroms ist eine Mutation im HNF4A-Gen. HNF4A kodiert ein Mitglied der Kernrezeptor-Superfamilie ligandenabhängiger Transkriptionsfaktoren. Die meisten Informationen über dieses Gen stammen aus Studien an Hepatozyten, aber seine Rolle in der Niere ist nicht vollständig geklärt. Die R76W-Mutation in HNF4A verursacht zusätzliche Merkmale, die beim Fanconi-Syndrom nicht vorkommen: Nephrokalzinose, Niereninsuffizienz, Hyperkalziurie mit relativer Hypokalzämie, Hypermagnesiämie, neonataler Hyperinsulinismus und Makrosomie.
Fanconi-Syndrom in Verbindung mit vererbten systemischen Erkrankungen
Zu den sekundären Ursachen des Fanconi-Syndroms gehören vererbte Zystinose, Galaktosämie, hereditäre Fruktoseintoleranz, Tyrosinämie, Lowe-Syndrom, Alport-Syndrom, Wilson-Krankheit und mitochondriale Störungen (Tabelle 2). Die häufigste vererbte Ursache des Fanconi-Syndroms ist die Zystinose, eine lysosomale Speicherkrankheit, die durch eine abnorme Anhäufung der Aminosäure Zystin gekennzeichnet ist. Sie wird autosomal rezessiv vererbt und hat drei Formen: die infantile (nephropathische), die spät auftretende (juvenile) und die adulte (gutartige) Form. Patienten mit der adulten Form entwickeln keine Probleme mit dem Urin und leiden nur an okulären Manifestationen wie Photophobie.
Cystinose wird durch Mutationen im CTNS-Gen verursacht, das für den lysosomalen Cystin-Transporter, Cystinosin, codiert. Dies führt zu einer Anhäufung von Cystin in den Lysosomen und führt zu Endorganschäden . Die proximalen Tubuluszellen der Niere sind offenbar sehr anfällig für die Auswirkungen einer übermäßigen Anhäufung von Cystin, einschließlich der Schädigung der proximalen Tubuluszellen der Niere und des daraus resultierenden Fanconi-Syndroms. An den bei Zytinose beobachteten Nierenschäden sind verschiedene Mechanismen beteiligt, darunter die Cysteinylierung der Proteinkinase delta, die die Apoptose der mit Cystein beladenen proximalen Tubuluszellen der Niere erhöht, die ATP-Verarmung und die Hemmung von Na+-abhängigen Transportern als Folge der Cysteinanreicherung sowie die verminderte Expression von Megalin, Cubilin und Natriumtransportern an der apikalen Oberfläche der proximalen Tubuluszellen.
Die Zahnkrankheit wird in der Regel nicht als Ursache des Fanconi-Syndroms angesehen, weist aber einige Merkmale des Fanconi-Syndroms auf, wie z. B. die Hypophosphatämie. Die Dent-Krankheit ist eine X-chromosomale Störung mit zwei Subtypen. Die Dent-Krankheit 1 wird durch Mutationen im CLCN5-Gen verursacht, das für einen endosomalen Chlorwasserstoff (H+/Cl-)-Austausch-Transporter kodiert. Die Dent-Krankheit 2 wird durch Mutationen im OCRL-Gen verursacht, das für eine 5-Phosphatase kodiert, die am zellulären Transport beteiligt ist. Beide Subtypen der Dent-Krankheit manifestieren sich im Kindesalter in unterschiedlichen Graden proximaler tubulärer Dysfunktion, einschließlich niedermolekularer Proteinurie, Hyperkalziurie, Nephrokalzinose, Nephrolithiasis, Hypophosphatämie und Nierenversagen, das schließlich zu einem Nierenversagen im Endstadium führt. Die Dent-Krankheit 2 verläuft in der Regel weniger schwerwiegend.
Mutationen im OCRL-Signalweg können auch zum Lowe-Syndrom (auch bekannt als okulozerebrorenales Syndrom) führen, einer X-chromosomalen Störung, die die Nieren, die Augen und das Gehirn betrifft. Beim Lowe-Syndrom, das in Bezug auf die Nierenmanifestationen schwerer ist als die Dent-Krankheit 2, führt der Bikarbonatverlust zur Entwicklung einer proximalen RTA.
Erworbene Ursachen des Fanconi-Syndroms
Die häufigste erworbene Ursache des Fanconi-Syndroms ist die medikamenteninduzierte Nephrotoxizität, gefolgt vom Leichtketten-assoziierten Fanconi-Syndrom. Die erworbenen Ursachen des Fanconi-Syndroms sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Fanconi-Syndrom im Zusammenhang mit medikamentöser Nephrotoxizität
Antiretrovirale Medikamente
Zahlreiche antiretrovirale Medikamente wurden mit dem Fanconi-Syndrom bei Patienten mit humanem Immundefizienzvirus (HIV)-positiv in Verbindung gebracht. Earle et al. beschrieben drei Fälle, in denen HIV-Patienten eine generalisierte tubuläre Dysfunktion mit Hypophosphatämie, metabolischer Azidose, Phosphaturie, Glykosurie und generalisierter Aminosäureurie entwickelten. Die Serumanalyse ergab bei allen dreien eine Hypophosphatämie, aber das Serumbikarbonat war niedrig-normal. Tenofovir, Adefovir und Cidofovir sind allesamt Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Das Fanconi-Syndrom wurde jedoch auch bei Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmern wie Lamivudin, Stavudin und Didanosin beobachtet.
Es wurden drei Mechanismen für die Nephrotoxizität von Tenofovir vorgeschlagen, darunter die Ausscheidung des Medikaments in den proximalen Tubuli, eine genetische Assoziation und mitochondriale Toxizität. Proximale Tubuli sind an der Ausscheidung mehrerer Arzneimittel beteiligt, darunter Tenofovir, das über basolaterale organische Anionentransporter in proximale Tubuluszellen gelangt und über den apikalen Transporter Multidrug-Resistance-Associated Protein 4 wieder austritt. Didanosin nutzt die gleichen organischen Anionentransporter, um in die proximalen Tubuluszellen zu gelangen. In Kombination mit Tenofovir konkurrieren beide Arzneimittel um dieselben Transporter, was zu einer erhöhten Nierentoxizität führt.
Nierenfunktionsstörungen (einschließlich Fanconi-Syndrom) aufgrund von Tenofovir sind in der Regel nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, obwohl über ein persistierendes Fanconi-Syndrom berichtet wurde. Es liegen keine Daten zur Reduzierung der Tenofovir-Dosis als Strategie zur Verbesserung der Nephrotoxizität und zur Unterstützung der Wiederherstellung der Nierenfunktion vor. Aufgrund der schweren Nephrotoxizität wurde Tenofovir-Disoproxilfumarat (TDF) in den Vereinigten Staaten bei der Behandlung der HIV-Infektion und der chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion fast vollständig durch Tenofovir-Alafenamid (TAF) ersetzt. Einer der Gründe für diesen Wechsel ist die Tatsache, dass TAF weniger nephrotoxisch ist als TDF. Kürzlich wurde jedoch ein Fall von Fanconi-Syndrom bei einem mit TAF behandelten Patienten gemeldet.
Es wurden mehrere Berichte veröffentlicht, in denen Didanosin mit der Entwicklung des Fanconi-Syndroms bei HIV-positiven Patienten in Verbindung gebracht wird. Izzedine et al. berichteten über einen Fall von Fanconi-Syndrom und Diabetes insipidus bei einem HIV-Patienten, der neben anderen Medikamenten mit Didanosin behandelt wurde. Der Patient wurde wegen Müdigkeit, Dehydratation mit Gewichtsverlust und Polyurie ins Krankenhaus eingeliefert. Die Laboruntersuchung bei der Aufnahme ergab eine normale Anionenlücke, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie und Hypourikämie. Eine 24-Stunden-Urinsammlung am zweiten Krankenhaustag ergab eine Urinausscheidung von 4,5 l, eine schwere Glykosurie trotz normaler Serumglukose, eine Aminosäureurie und eine gemischte Proteinurie von 3,5 g. Nach dem Absetzen von Didanosin und trotz der Fortsetzung der Behandlung mit Adefovir normalisierten sich die Plasmaspiegel von Bikarbonat, Kalium und Harnsäure. Die Urinanalyse ergab einen negativen Befund für Glykosurie und eine fortschreitende Verringerung der Proteinurie.
D’Ythurbide et al. berichteten auch über ein Fanconi-Syndrom und Diabetes insipidus bei einem HIV-Patienten, der mit Didanosin, Lamivudin, Atazanavir und Ritonavir behandelt wurde. Bei der Aufnahme wies der Patient Hypophosphatämie, Hypourikämie, hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler Anionenlücke, normoglykämische Glykosurie, niedermolekulare Proteinurie und hohe fraktionierte Phosphatausscheidung auf. Der Patient erholte sich einen Monat nach Absetzen von Didanosin vollständig, während die Behandlung mit den anderen Medikamenten fortgesetzt wurde.
Ifosfamid
Ifosfamid ist ein Alkylierungsmittel, das zur Behandlung verschiedener Krebsarten bei Erwachsenen und Kindern eingesetzt wird. Es handelt sich um ein synthetisches Analogon von Cyclophosphamid, dessen Einsatz manchmal durch seine unerwünschten urologischen und renalen Toxizitäten wie hämorrhagische Zystitis und Fanconi-Syndrom eingeschränkt wird. Während sowohl Ifosfamid als auch Cyclophosphamid eine hämorrhagische Zystitis verursachen können, wird nur Ifosfamid mit dem Fanconi-Syndrom in Verbindung gebracht. Durch die Einführung der uroprotektiven Thiolverbindung „Mesna“ (Natrium-2-Mercaptoethansulfonat) konnte die mit Cyclophosphamid und Ifosfamid assoziierte Urotoxizität praktisch eliminiert und eine höhere und häufigere Dosierung ermöglicht werden. Mesna hat jedoch keine präventive Wirkung auf die tubuläre Toxizität von Ifosfamid gezeigt, die sich im Fanconi-Syndrom manifestiert. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Mesna nur unzureichend in die Nierentubuli gelangt, was dazu führt, dass das tubuläre Glutathion nicht ausreichend vor dem Abbau durch den/die Metaboliten geschützt wird.
Die Inzidenz des Fanconi-Syndroms bei behandelten Patienten liegt Berichten zufolge zwischen 1,4 % und 5 %. Die Toxizität von Ifosfamid und das späte Auftreten des Syndroms nach dem Absetzen wurden in mehreren Studien festgestellt.
Die meisten Informationen über die Nephrotoxizität von Ifosfamid stammen aus Studien an Kindern, da seine Verwendung in der pädiatrischen Onkologie üblich ist. Im Gegensatz dazu gibt es nur wenige Berichte über das ifosfamidbedingte Fanconi-Syndrom bei erwachsenen Patienten. In einer Langzeitbeurteilung der Ifosfamid-bedingten Nierentoxizität bei erwachsenen Patienten berichteten Farry et al. über einen stetigen Rückgang der geschätzten GFR, obwohl bei keinem der Patienten eine Nierenerkrankung im Endstadium eintrat.
Mehrere Studien haben unser Verständnis des Mechanismus der Nierenschädigung durch Ifosfamid verbessert. Studien an Ratten von Nissim et al. zeigten, dass Chloracetaldehyd (CAA), der aktive Metabolit von Ifosfamid, Nierenschäden verursacht, indem es die Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (reduziert) (NADH):Ubichinon-Oxidoreduktase (Komplex-1; C-I), eines der Enzyme im oxidativen Phosphorylierungsweg, hemmt. Die Autoren wiesen nach, dass sich CAA nach einer Behandlung mit Ifosfamid in der Nierenrinde anreichert. Die Hemmung von C-I führte zu einem Anstieg von NADH und einem Rückgang von NAD. Darüber hinaus verhinderte die Verabreichung von Agmatin (AGM), einem Metaboliten der Arginin-Decarboxylierung, zusammen mit Ifosfamid diese Veränderungen und erhöhte den Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat. AGM wurde daher als potenzieller Wirkstoff zur Vorbeugung von Ifosfamid-induzierten tubulären Dysfunktionen, einschließlich des Fanconi-Syndroms, vorgeschlagen. Yaseen et al. entdeckten, dass CAA die Endozytose in den proximalen Tubuli der Ratte hemmt. Diese Hemmung wurde auf eine Abnahme des ATP-Spiegels und eine durch CAA induzierte Hemmung der vakuolären H+-ATPase zurückgeführt.
Oxaliplatin und Cisplatin
Oxaliplatin kann sowohl eine isolierte proximale RTA als auch eine proximale RTA mit Fanconi-Syndrom verursachen. Sie wurde erstmals bei einem Patienten berichtet, der wegen eines Kolonadenokarzinoms mit Oxaliplatin behandelt wurde. Der Patient entwickelte eine hypokaliämische, hyperchlorämische metabolische Azidose mit einer normalen Anionenlücke. Das Vorhandensein einer Glykosurie und niedriger Serumphosphatwerte führte zur Diagnose eines Fanconi-Syndroms. In einem anderen Bericht über eine Oxaliplatin-Behandlung bei einem Adenokarzinom des Dickdarms entwickelte der Patient einen HCO3-Verlust und eine schwere hypokaliämische, hyperchlorämische metabolische Azidose mit einer normalen Anionenlücke, aber ohne andere Anomalien, was auf eine isolierte proximale RTA hindeutet.
Das Fanconi-Syndrom wurde auch bei Cisplatin beschrieben. Die Verabreichung von Cisplatin bei Mäusen führte innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu einem signifikanten Anstieg der Urinkonzentrationen von Glukose, Aminosäuren und Metaboliten des Trichloressigsäurezyklus, wie Pyruvat und Laktat. Die Aminoazidurie bei mit Cisplatin behandelten Mäusen ging auch der Erhöhung des Serumkreatinins voraus. Cisplatin hemmt die Aktivität des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors-alpha und folglich die Fettsäureoxidation, was zum Tod der proximalen Tubuluszellen führt. Fibrate wie Bezafibrat verhindern diese Hemmung und können vor dem Cisplatin-induzierten proximalen Tubuluszelltod schützen. Es wurde auch vermutet, dass einer der möglichen Mechanismen der Cisplatin-induzierten proximalen Tubulusnephrotoxizität in einer verminderten Expression und Funktion von Natrium-abhängigen Glukose-Transportern besteht.
Antikonvulsive Therapien
In mehreren Studien wurde über die Entwicklung einer metabolischen Azidose nach einer Behandlung mit Topiramat berichtet. Topiramat ist ein Antiepileptikum, das bei Anfallsleiden und zur Migräneprophylaxe eingesetzt wird. Sacré et al. berichteten über einen Fall, in dem Topiramat zur Migräneprophylaxe bei einem Patienten eingesetzt wurde, der eine hyperchlorämische metabolische Azidose mit normaler GFR und positiver Urinanionenlücke (UAG) entwickelte. Die Autoren berichteten, dass der Patient sowohl eine proximale als auch eine distale RTA hatte. Es wurde vermutet, dass die Hemmung von CA II durch Topiramat zur Entwicklung einer gemischten RTA führen kann. Winum et al. stellten fest, dass Topiramat ein potenter Inhibitor der menschlichen CA II und XII und ein mittelstarker Inhibitor der CA IV ist. Maryanoff et al. stellten jedoch fest, dass Topiramat eine geringe Aktivität gegen CA II aufweist. Röntgenkristallografische Untersuchungen haben eine enge Verbindung zwischen gebundenem Topiramat und dem aktiven Zentrum von CA II ergeben, ein Befund, der mit der starken Hemmwirkung von Topiramat gegen CA II kongruent ist. Die Hemmung des zytosolischen CA II durch Topiramat bietet eine vernünftige Erklärung für die Entwicklung einer gemischten RTA.
Ein weiteres Antikonvulsivum, das selten eine Ursache für das Fanconi-Syndrom sein kann, ist Valproinsäure. Es wurden einige Fallberichte über das Fanconi-Syndrom im Zusammenhang mit der Einnahme von Valproinsäure veröffentlicht. Mehrere Berichte beschreiben eine Normalisierung der Laborwerte nach Absetzen von Valproat. Der Mechanismus für diese Reaktion ist nicht klar, aber es wurde eine direkte toxische Wirkung von Valproinsäure auf die Mitochondrien in den proximalen Tubuli vermutet.
Sonstiges
Maleinsäure
In einem Modell des Fanconi-Syndroms, das durch die Verabreichung von Maleinsäure an Ratten und Hunde erzeugt wurde, ist die Aktivität der Na+/K+-ATPase in der Nierenrinde deutlich vermindert. Die Relevanz dieser Beobachtungen für das Fanconi-Syndrom beim Menschen muss noch ermittelt werden, aber die allgemeine proximale tubuläre Dysfunktion beim Fanconi-Syndrom könnte das Ergebnis eines allgemeinen Defekts der Na+-gekoppelten apikalen Membrantransporter, eines Defekts der basolateralen Na+/K+-ATPase oder von Stoffwechselstörungen sein, die die intrazelluläre ATP-Konzentration senken.
Deferasirox
Krankheiten wie die Beta-Thalassämie, die Sichelzellkrankheit und die myelodysplastischen Syndrome erfordern langfristige Bluttransfusionen als Hauptstütze der Behandlung. Es wurden eisenchelatbildende Mittel entwickelt, um der Anhäufung gefährlicher Eisenmengen entgegenzuwirken. Der wichtigste Wirkstoff, Deferoxamin, muss fünf- bis siebenmal pro Woche als langsame, kontinuierliche subkutane oder intravenöse Infusion verabreicht werden, was zu einer mangelnden Compliance führen kann. Die orale Verabreichung von Deferasirox mit einem Dosierungsschema von einmal pro Tag ist weitaus wahrscheinlicher und wird daher zunehmend von Hämatologen verschrieben. Die Nephrotoxizität ist jedoch die schwerwiegendste und häufigste unerwünschte Wirkung der Deferasirox-Behandlung und kann sich als akute oder chronische Abnahme der GFR zeigen. Merkmale einer proximalen tubulären Dysfunktion können ebenfalls auftreten.
In mehreren aktuellen Fallberichten und einer Studie wurde Deferasirox mit der Entwicklung eines Fanconi-Syndroms bei Patienten in Verbindung gebracht, die sich einer Eisenchelationstherapie unterzogen. In einer retrospektiven Studie von Chuang et al. entwickelten fünf von 57 Patienten mit Thalassämie, die mit Deferasirox behandelt wurden, das Fanconi-Syndrom. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass Deferasirox bei jüngeren Kindern toxischer auf die weniger reifen Nierentubuli wirkt als bei den erwachsenen Patienten der Studie, die relativ resistent gegen das Fanconi-Syndrom waren. Die renale tubuläre Dysfunktion stand in keinem Zusammenhang mit der Deferasirox-Dosis, und eine Dosisreduzierung führte nicht zu einer Verbesserung der tubulären Dysfunktion. Es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, darunter die Akkumulation von Deferasirox in der Niere, die Modulation der Hämodynamik durch einen übermäßig schnellen Eisenabbau und der eisenabhängige Zelltod, aber der genaue Mechanismus muss noch geklärt werden.
Aminoglykoside
Bei Ratten wurde über das Auftreten von Glykosurie und Aminosäureurie nach Gentamicin-Exposition berichtet. Es wurde über mehrere Fälle von Patienten mit Aminoglykosid-induziertem Fanconi-Syndrom berichtet. Ghiculescu und Kubler berichteten über die Entwicklung des Fanconi-Syndroms bei einem 53-jährigen Mann, der wegen einer Atemwegsinfektion mit Gentamicin behandelt wurde. Der Patient entwickelte Hypophosphatämie, Hypokalzämie, Hyperphosphaturie und Aminosäureurie. Diese Elektrolytstörungen hielten bis zum Absetzen der Gentamicin-Therapie an, traten bei einer erneuten Gentamicin-Behandlung erneut auf und ließen sich auch durch eine Kalzium- und Phosphatsupplementierung nicht beheben.
In den meisten gemeldeten Fällen betraf die Veränderung der Rückresorption vorwiegend neutrale Aminosäuren und in geringerem Maße saure Aminosäuren.
Im Falle von Gentamicin haben neuere In-vitro- und In-vivo-Studien, die an LLCPK1-Zellen sowie an Nierengewebe von Mäusen durchgeführt wurden, gezeigt, dass Aminoglykosid-Antibiotika die Glukoserückresorption im Nierengewebe verringern, indem sie die mRNA, die Proteinexpression und die Funktion der natriumabhängigen Glukosetransporter in der apikalen Membran des proximalen Tubulus reduzieren.
L-kationische Aminosäuren
L-kationische Aminosäuren, wie L-Lysin und L-Arginin, haben eine tiefgreifende hemmende Wirkung auf die proximale HCO3-Rückresorption und können möglicherweise eine proximale RTA verursachen.
Die Aufnahme von L-Lysin wurde als Ursache des Fanconi-Syndroms berichtet. Mehrere Fälle des Fanconi-Syndroms wurden bei Patienten mit lysinurischer Proteinintoleranz (LPI) gemeldet, einer seltenen autosomal rezessiven Multiorganerkrankung, bei der der renale und intestinale Transport der kationischen Aminosäuren Lysin, Arginin und Ornithin gestört ist. Dies führt zu einer starken L-Lysin-Belastung der Nierentubuli. Die meisten, aber nicht alle Symptome der LPI werden mit einer sekundären Störung des Harnstoffzyklus in Verbindung gebracht, die auf einen gestörten Transport kationischer Aminosäuren zurückzuführen ist. Typischerweise beginnen die Symptome nach dem Abstillen mit Nahrungsverweigerung, Erbrechen und daraus folgender Gedeihstörung. Zwei wichtige Komplikationen, die pulmonale alveoläre Proteinose und die Nierenerkrankung, werden bei LPI-Patienten immer häufiger beobachtet. Interessanterweise haben die Autoren die intratubuläre Anhäufung von Lysin nicht als Ursache für den Patienten mit Fanconi-Syndrom in Betracht gezogen. Dies wird durch die Tatsache gestützt, dass Hyperlysinämie, eine autosomal rezessive Krankheit, die durch erhöhte Lysinwerte im Blut aufgrund einer Mutation im Enzym α-Aminoadipinsäure-Semialdehyd-Synthase gekennzeichnet ist, relativ gutartig ist und nicht zum Fanconi-Syndrom führt. Die Autoren vermuten stattdessen, dass die Ursache der proximalen tubulären Dysfunktion bei LPI entweder auf eine verringerte Resorptionsfläche und eine verminderte Verfügbarkeit von Transportproteinen oder auf einen erhöhten Rückfluss von gelösten Stoffen aus der proximalen tubulären Zelle zurückzuführen ist.
Apremilast
Apremilast ist ein Phosphodiesterase-4-Hemmer, der zur Behandlung von Psoriasis und Psoriasis-Arthritis eingesetzt wird. In einem Bericht, der einen Fall von Fanconi-Syndrom bei einem mit Apremilast behandelten Patienten beschreibt, entwickelte der Patient zwei Wochen nach Beginn der Apremilast-Therapie eine Hypokaliämie, eine hyperchlorämische metabolische Azidose, eine niedrige Harnsäurekonzentration, eine positive Anionenlücke im Urin und eine Proteinurie. Diese Anomalien bildeten sich nach Absetzen des Medikaments zurück. Zwei Monate nach dem ersten Ereignis nahm der Patient die Apremilast-Therapie wieder auf, entwickelte aber nach 17 Tagen ähnliche Anomalien. Apremilast wurde erneut abgesetzt, und der Patient erholte sich nach.
Schwermetalle
Schwermetalle wie Blei, Cadmium und Quecksilber werden Berichten zufolge mit proximaler RTA in Verbindung gebracht, und es wurde berichtet, dass chronische Cadmiumexposition das Fanconi-Syndrom verursacht. Cadmium reichert sich in den proximalen Tubuluszellen durch rezeptorvermittelte Endozytose von Metallothionein-gebundenem Cd (Cd-MT) an. Cd-MT-Komplexe werden in Endosomen und Lysosomen abgebaut, die freies Cd2+ in das Zytosol freisetzen, wo es reaktive Sauerstoffspezies erzeugt und eine Kaskade schädlicher zellulärer Ereignisse auslöst, die eine allgemeine proximale tubuläre Dysfunktion verursachen können .
Fanconi-Syndrom in Verbindung mit systemischen Erkrankungen
Die erworbenen Ursachen von Fanconi-Syndromen sind in der Regel mit Merkmalen einer proximalen RTA verbunden und umfassen Amyloidose, multiples Myelom, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie und Nierentransplantation (Tabelle 2) . Eine Diskussion dieser einzelnen Entitäten würde den Rahmen dieser Übersichtsarbeit sprengen.