Fanconis syndrom
Den arvelige årsag til Fanconis syndrom kan være primær eller sekundær til systemiske sygdomme (tabel 1). Oftest er Fanconis syndrom dog konsekvensen af lægemiddelinduceret nefrotoksicitet.
Primært Fanconis syndrom
Primært Fanconis syndrom skyldes normalt en missense-mutation i natriumphosphat cotransporter (NaPi-II) i den proximale tubulære apikale membran . En ny form for arveligt Fanconi-syndrom, der for nylig er beskrevet af Klootwijk et al. i en udvidet sort familie, skyldes en mutation i EHHADH-genet, et enzym, der er involveret i peroxisomal oxidation af fedtsyrer og udtrykkes i den proximale tubulus. Denne mutation fører til nedsat oxidativ fosforylering og en reduktion i ATP tilgængelig i proximale tubulære epitelceller, hvilket igen resulterer i defekter i transporten af molekyler på tværs af cellerne i den proximale tubulus (PCT) .
En anden nyligt rapporteret årsag til Fanconis syndrom er en mutation i HNF4A-genet . HNF4A koder for et medlem af den nukleare receptorsuperfamilie af ligandafhængige transkriptionsfaktorer. De fleste oplysninger om dette gen stammer fra undersøgelser i hepatocytter, men dets rolle i nyrerne er ikke helt forstået. R76W-mutationen i HNF4A forårsager yderligere træk, der ikke ses ved Fanconis syndrom: nefrocalcinose, nedsat nyrefunktion, hypercalciuri med relativ hypokalcæmi, hypermagnesæmi, neonatal hyperinsulinisme og makrosomi .
Fanconis syndrom associeret med arvelig systemisk sygdom
De sekundære årsager til Fanconis syndrom omfatter arvelig cystinose, galaktosæmi, arvelig fructoseintolerance, tyrosinæmi, Lowe syndrom, Alport syndrom, Wilson sygdom og mitokondrielle lidelser (tabel 2). Den mest almindelige arvelige årsag til Fanconis syndrom er cystinose , en lysosomal lagersygdom, der er karakteriseret ved unormal ophobning af aminosyren cystin . Den overføres som et autosomalt recessivt træk og har tre former: infantil (nefropatisk), sent indsættende (juvenil) og voksen (benign). Patienter med den voksne form udvikler ikke urinproblemer og oplever kun okulære manifestationer som f.eks. fotofobi .
Cystinose skyldes mutationer i CTNS-genet, der koder for den lysosomale cystintransportør, cystinosin . Dette fører til ophobning af cystin i lysosomer og resulterer i skader i slutorganerne . Nyrernes proximale tubulære celler er tilsyneladende meget modtagelige for virkningerne af overdreven ophobning af cystin, herunder skader på de proximale tubulære celler i nyrerne og det deraf følgende Fanconi-syndrom . Forskellige mekanismer er involveret i de nyreskader, der er observeret ved cytinose, herunder cysteinylering af proteinkinase delta, hvilket øger apoptosen af de cysteinholdige proximale tubulusceller, ATP-udtømning og hæmning af Na+ -afhængige transportører som følge af cysteinophobning og nedsat ekspression af megalin, cubilin og natriumtransportører ved den apikale overflade af proximale tubulusceller .
Dents sygdom betragtes normalt ikke som en årsag til Fanconis syndrom, men den deler nogle træk ved Fanconis syndrom, såsom hypofosfatæmi. Dents sygdom er en X-bundet lidelse med to undertyper. Dent disease 1 skyldes mutationer i CLCN5-genet, som koder for en endosomal hydrogenchlorid (H+/Cl-) udvekslingstransporter. Dent disease 2 skyldes mutationer i OCRL-genet, som koder for en 5-fosfatase, der er involveret i celletrafikken . Begge undertyper af Dents sygdom manifesterer sig i barndommen i form af forskellige grader af proximal tubulær dysfunktion, herunder proteinuri med lav molekylvægt, hypercalciuri, nefrocalcinose, nefrolithiasis, hypofosfatæmi og nyresvigt, der til sidst udvikler sig til nyresygdom i slutstadiet. Dent disease 2 har tendens til at være mindre alvorlig.
Mutationer i OCRL-vejen kan også føre til Lowe syndrom (også kendt som oculocerebrorenalt syndrom), en X-bundet lidelse, der påvirker nyrerne, øjnene og hjernen. I Lowe syndrom, som er mere alvorlig end Dents sygdom 2 med hensyn til nyremanifestationer, fører bikarbonatspild til udvikling af proximal RTA .
Erhvervede årsager til Fanconis syndrom
Lægemiddelinduceret nefrotoksicitet er den mest almindelige erhvervede årsag til Fanconis syndrom, efterfulgt af letkædeassocieret Fanconis syndrom . De erhvervede årsager til Fanconis syndrom er opsummeret i tabel 2.
Fanconis syndrom forbundet med lægemiddelnefrotoksicitet
Anti-retrovirale lægemidler
En lang række antiretrovirale lægemidler er blevet impliceret i Fanconis syndrom hos humane immundefektvirus (HIV)-positive patienter . Earle et al beskrev tre tilfælde, hvor HIV-patienter udviklede generaliseret tubulær dysfunktion med hypofosfatæmi, metabolisk acidose, fosfaturi, glykosuri og generaliseret aminoaciduri. Serumanalyser afslørede hypofosfatæmi hos alle tre, men serumbicarbonat var lavt-normalt. Tenofovir, adefovir og cidofovir er alle nukleotid-omvendt-transkriptasehæmmere. Ikke desto mindre er Fanconis syndrom også blevet rapporteret med nukleosid reverse-transcriptasehæmmere såsom lamivudin, stavudin og didanosin .
Der er blevet foreslået tre mekanismer for tenofovir nefrotoksicitet, herunder lægemiddeludskillelse i de proximale tubuli, genetisk association og mitokondriel toksicitet . Proximale tubuli er involveret i udskillelsen af flere lægemidler, herunder tenofovir, som kommer ind i proximale tubulusceller gennem basolaterale organiske aniontransportører og forlader dem ved hjælp af den apikale transportør multidrug-resistance-associeret protein 4 . Didanosin bruger de samme organiske aniontransportører til at komme ind i de proximale tubulære celler. Ved kombination med tenofovir konkurrerer begge lægemidler om de samme transportører, hvilket fører til øget nyretoksicitet .
Renale dysfunktioner (herunder Fanconis syndrom) som følge af tenofovir er normalt reversible ved ophør af lægemidlet, selv om der er rapporteret om persisterende Fanconis syndrom. Der mangler data vedrørende tenofovir-dosisreduktion som en strategi til forbedring af nefrotoksicitet og hjælp til genoprettelse af nyrefunktionen. På grund af den alvorlige nefrotoksicitet er tenofovir disoproxilfumarat (TDF) næsten helt blevet erstattet af tenofovir alafenamid (TAF) til behandling af HIV-infektion og kronisk hepatitis B-virusinfektion i USA. En af årsagerne til denne ændring er, at TAF er mindre nefrotoksisk end TDF . Der er imidlertid for nylig blevet rapporteret om et tilfælde af Fanconis syndrom hos en patient, der blev behandlet med TAF .
Der er blevet offentliggjort flere rapporter, hvor didanosin er forbundet med udvikling af Fanconis syndrom hos HIV-positive patienter . Izzedine et al rapporterede et tilfælde af Fanconis syndrom og diabetes insipidus hos en HIV-patient, der blev behandlet med didanosin blandt andre lægemidler. Patienten blev indlagt på grund af træthed, dehydrering med vægttab og polyuri. Laboratorieundersøgelse ved indlæggelsen afslørede normal anionkløft metabolisk acidose hypokaliæmi, hypofosfatæmi og hypouricæmi. En 24 timers urinopsamling på den anden hospitalsdag afslørede en urinproduktion på 4,5 L, kraftig glykosuri på trods af normal serumglukose, aminosyreurie og 3,5 g blandet proteinuri . Efter ophør med didanosin og på trods af fortsat adefovir normaliseredes plasmaniveauerne af bikarbonatkalium og urinsyre. Urinanalysen var negativ for glykosuri, med en progressiv reduktion af proteinuri .
D’Ythurbide et al rapporterede også Fanconis syndrom og diabetes insipidus hos en HIV-patient, der blev behandlet med didanosin, lamivudin, atazanavir og ritonavir. Ved indlæggelsen havde patienten hypofosfatæmi, hypouricæmi, hyperchloræmisk metabolisk acidose med et normalt aniongab, normoglykæmisk glykosuri, proteinuri med lav molekylvægt og høj fraktionel udskillelse af fosfat . Patienten kom sig fuldstændigt en måned efter ophør af didanosin, mens behandlingen med de andre lægemidler blev fortsat .
Ifosfamid
Ifosfamid er et alkylerende middel, der anvendes til behandling af forskellige typer kræft i voksne og pædiatriske populationer . Det er en syntetisk analog af cyclophosphamid, og dets anvendelse er undertiden begrænset af dets negative urologiske og renale toksiciteter, såsom hæmoragisk blærebetændelse og Fanconis syndrom. Mens både ifosfamid og cyclophosphamid kan forårsage hæmorrhagisk cystitis, er det kun ifosfamid, der er forbundet med Fanconis syndrom. Indførelsen af den urobeskyttende thiolforbindelse “Mesna” (natrium 2-mercaptoethanesulfonat) har stort set fjernet den urotoksicitet, der er forbundet med både cyclophosphamid og ifosfamid, og har gjort det muligt at anvende højere og hyppigere dosering. Mesna har imidlertid ikke vist nogen forebyggende virkning på den tubulære toksicitet af ifosfamid, som manifesterer sig i Fanconis syndrom . Dette skyldes sandsynligvis utilstrækkelig tilførsel af mesna til nyretubuli, hvilket medfører, at der ikke ydes tilstrækkelig beskyttelse af tubulært glutathion mod udtømning af metabolitten/metabolitterne .
Incidensen af Fanconis syndrom hos behandlede patienter er angiveligt mellem 1,4 % og 5 % . Ifosfamids toksicitet og den sene indtræden af syndromet efter seponering er blevet anerkendt i flere undersøgelser .
De fleste oplysninger om ifosfamid nefrotoksicitet stammer fra undersøgelser af børn, da dets anvendelse i pædiatrisk onkologi er almindelig . Derimod er der kun få rapporter om ifosfamid-relateret Fanconi-syndrom hos voksne patienter . I en langtidsvurdering af ifosfamidrelateret nyretoksicitet hos voksne patienter rapporterede Farry et al et støt fald i den estimerede GFR, selv om ingen af patienterne udviklede sig til nyresygdom i slutstadiet.
Flere undersøgelser har forbedret vores forståelse af mekanismen for nyreskade som følge af ifosfamid. Undersøgelser på rotter foretaget af Nissim et al. viste, at chloroacetaldehyd (CAA), den aktive metabolit af ifosfamid, forårsager nyreskader ved at hæmme nicotinamid-adenin-dinukleotid (reduceret) (NADH):ubiquinon-oxidoreduktase (Complex-1; C-I), et af enzymerne i den oxidative fosforyleringsvej. Forfatterne påviste, at CAA akkumuleres i nyrebarken efter behandling med ifosfamid. Hæmning af C-I førte til øget NADH og nedsat NAD. Desuden forhindrede administration af agmatin (AGM), en metabolit fra arginindecarboxylering, sammen med ifosfamid disse ændringer og øgede niveauet af cyklisk adenosinmonofosfat. AGM er derfor blevet foreslået som et potentielt stof til forebyggelse af ifosfamid-inducerede tubulære dysfunktioner, herunder Fanconis syndrom . Yaseen et al. opdagede, at CAA hæmmer endocytose i rotteproximale tubuli. Denne hæmning blev tilskrevet et fald i ATP-niveauet og hæmning af Vacuolar-type H+-ATPase induceret af CAA.
Oxaliplatin og cisplatin
Oxaliplatin er blevet rapporteret til at forårsage både isoleret proximal RTA såvel som proximal RTA med Fanconi syndrom . Det blev første gang rapporteret hos en patient, der blev behandlet med oxaliplatin for colon adenocarcinom. Patienten udviklede hypokaliæmisk, hyperchloræmisk metabolisk acidose med et normalt aniongab . Tilstedeværelsen af glykosuri og lave serumfosfatniveauer førte til diagnosen Fanconis syndrom . I en anden rapport om oxaliplatinbehandling for adenocarcinom i colon udviklede patienten HCO3- wasting og alvorlig hypokaliæmisk, hyperchloræmisk metabolisk acidose med normal aniongab, men ingen andre abnormiteter, hvilket tyder på isoleret proximal RTA .
Fanconis syndrom er også blevet beskrevet med cisplatin . Cisplatinadministration hos mus forårsagede en signifikant stigning i urinkoncentrationerne af glukose, aminosyrer og metabolitter fra trichloreddikesyrecyklus, såsom pyruvat og laktat, inden for 48 timer efter administrationen . Aminoaciduri hos cisplatin-behandlede mus gik også forud for forhøjelsen af serumkreatinin. Cisplatin hæmmer peroxisome proliferator-aktiveret receptor-alpha-aktivitet og dermed fedtsyreoxidation, hvilket resulterer i proximal tubulær celledød . Fibrater som bezafibrat forhindrer denne hæmning og kan være beskyttende mod cisplatininduceret proximal tubulær celledød . Det er også blevet foreslået, at en af de mulige mekanismer for cisplatin-induceret proximal tubulær nefrotoksicitet er reduceret ekspression og funktion af natriumafhængige glukosetransportører .
Antikonvulsive behandlinger
Flere undersøgelser har rapporteret om udvikling af metabolisk acidose efter behandling med topiramat . Topiramat er et antiepileptisk lægemiddel, der anvendes til anfaldsforstyrrelser og migræneprofylakse . Sacré et al rapporterede et tilfælde, hvor topiramat blev anvendt til migræneprofylakse hos en patient, der udviklede hyperchloræmisk metabolisk acidose med en normal GFR og positiv urinaniongab (UAG). Forfatterne rapporterede, at patienten havde både proximal og distal RTA. Det er blevet foreslået, at hæmning af CA II med topiramat kan forårsage udvikling af blandet RTA . Winum et al. fandt, at topiramat er en potent hæmmer af human CA II og XII og en middelpotent hæmmer af CA IV. Maryanoff et al. fandt imidlertid, at topiramat har lav aktivitet mod CA II. Røntgenkrystallografiske undersøgelser har afsløret en tæt forbindelse mellem bundet topiramat og det aktive sted for CA II, hvilket stemmer overens med topiramats potente hæmmende aktivitet over for CA II . Hæmningen af cytosolisk CA II ved topiramat giver en rimelig forklaring på udviklingen af blandet RTA.
Et andet antikonvulsiv middel, som sjældent kan være årsag til Fanconis syndrom, er valproinsyre. Der er blevet offentliggjort nogle få tilfælde af Fanconis syndrom med brug af valproinsyre . Flere rapporter beskriver normalisering af laboratorieværdier efter ophør med valproat . Mekanismen for denne reaktion er ikke klar, men en direkte toksisk virkning af valproinsyre på mitokondrier i de proximale tubuli er blevet foreslået .
Diverse
Maleinsyre
I en model af Fanconis syndrom produceret ved administration af maleinsyre til rotter og hunde, er den renale kortikale Na+/K++-ATPase-aktivitet markant nedsat . Relevansen af disse observationer for humant Fanconis syndrom er endnu ikke fastlagt, men den generaliserede proximale tubulære dysfunktion i Fanconis syndrom kunne være et resultat af en generaliseret defekt af Na+-koblede apikale membrantransportører, en defekt i basolateral Na+/K+-ATPase eller metaboliske lidelser, der sænker de intracellulære koncentrationer af ATP .
Deferasirox
Sygdomme som beta thalassæmi, seglcellesygdom og myelodysplastiske syndromer kræver langvarige blodtransfusioner som den vigtigste behandlingsmetode. Der er blevet udviklet jernchelaterende midler til at modvirke ophobning af farlige jernniveauer. Det vigtigste middel, deferoxamin, skal administreres som en langsom, kontinuerlig subkutan eller intravenøs infusion fem til syv gange om ugen, hvilket kan føre til manglende overholdelse af reglerne. Deferasirox, som administreres oralt med en dosering én gang om dagen, er langt mere egnet til at sikre overholdelse af reglerne og bliver derfor i stigende grad ordineret af hæmatologer. Nefrotoksicitet er imidlertid den alvorligste og hyppigste bivirkning ved behandling med deferasirox og kan vise sig som et akut eller kronisk fald i GFR. Der kan også forekomme træk af proximal tubulær dysfunktion .
Flere nylige caserapporter og en undersøgelse har kædet deferasirox sammen med udvikling af Fanconis syndrom hos patienter, der er under jernchelateringsbehandling. I en retrospektiv undersøgelse af Chuang et al , udviklede fem ud af 57 patienter med thalassæmi, der blev behandlet med deferasirox, Fanconis syndrom. Forfatterne opstillede den hypotese, at deferasirox er mere giftigt for de mindre modne nyretubuli hos yngre børn sammenlignet med effekten på undersøgelsens voksne patienter, som var relativt resistente over for Fanconis syndrom . Nyretubulær dysfunktion var ikke relateret til dosis af deferasirox, og dosisreduktion forbedrede ikke den tubulære dysfunktion. Flere mekanismer er blevet foreslået, herunder ophobning af deferasirox i nyrerne, modulation af hæmodynamikken ved for hurtig fjernelse af jern og jernafhængig celledød, men en nøjagtig mekanisme er endnu ikke blevet opklaret .
Aminoglykosider
Forekomsten af glykosuri og aminoaciduri efter udsættelse for gentamicin er blevet rapporteret hos rotter . Der er rapporteret om flere tilfælde af patienter med aminoglykosidinduceret Fanconi-syndrom . Ghiculescu og Kubler rapporterede om udvikling af Fanconis syndrom hos en 53-årig mand, der blev behandlet for luftvejsinfektioner med gentamicin . Patienten udviklede hypofosfatæmi, hypokalcæmi, hyperfosfataturi og aminosyreuri. Disse elektrolytforstyrrelser varede ved, indtil gentamicinbehandlingen blev stoppet, de optrådte igen ved en ny challenge og blev ikke korrigeret med calcium- og fosfattilskud .
I de fleste rapporterede tilfælde påvirkede ændringen i reabsorptionen overvejende neutrale aminosyrer og i mindre grad sure aminosyrer .
For så vidt angår gentamicin, har nylige in vitro- og in vivo-undersøgelser udført i LLCPK1-celler samt i musenyrevæv vist, at aminoglykosidantibiotika reducerer glukosereabsorptionen i nyrevæv ved at reducere mRNA, proteinekspression og funktion af natriumafhængige glukosetransportører i den apikale membran i den proximale tubulus .
L-kationiske aminosyrer
L-kationiske aminosyrer, såsom L-lysin og L-arginin, har en dybtgående hæmmende virkning på proximal HCO3- reabsorption og kan potentielt forårsage proximal RTA .
Indtagelse af L-lysin er blevet rapporteret som årsag til Fanconis syndrom . Flere tilfælde af Fanconis syndrom er blevet rapporteret om patienter med lysinurisk proteinintolerance (LPI) , en sjælden autosomal recessiv multiorgansygdom, hvor den renale og intestinale transport af de kationiske aminosyrer lysin, arginin og ornithin er defekt . Dette fører til store L-lysinbelastninger i nyretubuli. De fleste, men ikke alle symptomer på LPI er blevet knyttet til en sekundær ureacyklusforstyrrelse som følge af den nedsatte transport af kationiske aminosyrer. Symptomerne begynder typisk efter fravænning med afvisning af mad, opkast og deraf følgende manglende trivsel. To alvorlige komplikationer, nemlig pulmonal alveolær proteinose og nyresygdom, ses i stigende grad hos LPI-patienter . Det er interessant, at forfatterne ikke betragtede den intratubulære ophobning af lysin som en årsag for patienten med Fanconis syndrom . Dette understøttes af det faktum, at hyperlysinæmi, en autosomal recessiv sygdom, der er karakteriseret ved forhøjede lysinniveauer i blodet på grund af en mutation i enzymet α-aminoadipinsemialdehydsyntase, er relativt godartet og ikke fører til Fanconis syndrom . I stedet foreslår forfatterne, at årsagen til den proximale tubulære dysfunktion i LPI enten skyldes nedsat resorptionsområde og nedsat tilgængelighed af transportproteiner eller øget tilbagelækage af solutstoffer fra den proximale tubulære celle .
Apremilast
Apremilast er en fosfodiesterase 4-hæmmer, der anvendes til behandling af psoriasis og psoriasisartrit. I en rapport, der beskriver et tilfælde af Fanconis syndrom hos en patient behandlet med apremilast , udviklede patienten hypokaliæmi, hyperchloræmisk metabolisk acidose, lav urinsyrekoncentration, en positiv urinaniongab og proteinuri to uger efter påbegyndelse af apremilastbehandling . Disse abnormiteter forsvandt ved seponering af lægemidlet. To måneder efter den første hændelse genoptog patienten apremilastbehandlingen, men udviklede lignende abnormiteter efter 17 dage. Apremilast blev igen afbrudt, og patienten kom sig efter .
Tungmetaller
Tungmetaller som bly, cadmium og kviksølv er angiveligt forbundet med proximal RTA, og kronisk cadmiumeksponering er blevet rapporteret til at forårsage Fanconis syndrom . Cadmium ophobes i de proximale tubulære celler gennem receptormedieret endocytose af metallothionein-bundet Cd (Cd-MT). Cd-MT-komplekser nedbrydes i endosomer og lysosomer, der frigiver frit Cd2+ til cytosolen, hvor det genererer reaktive oxygenarter, hvilket udløser en kaskade af skadelige cellulære hændelser, der kan forårsage generaliseret proximal tubulær dysfunktion .
Fanconis syndrom associeret med systemisk sygdom
De erhvervede årsager til Fanconis syndromer er normalt forbundet med træk af proximal RTA og omfatter amyloidose, multipel myelom, paroxysmal natlig hæmoglobinuri, nyretransplantation (Tabel 2) . En diskussion af disse individuelle entiteter ligger uden for rammerne af denne gennemgang.