Fanconis syndrom
De ärftliga orsakerna till Fanconis syndrom kan vara primära eller sekundära till systemiska sjukdomar (tabell 1). Oftast är dock Fanconis syndrom en följd av läkemedelsinducerad nefrotoxicitet.
Primärt Fanconis syndrom
Primärt Fanconis syndrom orsakas vanligen av en missense-mutation i natriumfosfatkotransportern (NaPi-II) i det proximala tubulära apikala membranet . En ny form av ärftligt Fanconis syndrom som nyligen beskrivits av Klootwijk et al i en svart släkt orsakas av en mutation i EHHADH-genen, ett enzym som är involverat i peroxisomal oxidation av fettsyror och som uttrycks i den proximala tubuli. Denna mutation leder till försämrad oxidativ fosforylering och en minskning av tillgängligt ATP i proximala tubulära epitelceller, vilket i sin tur resulterar i defekter i transporten av molekyler över cellerna i den proximala konvoluterade tubulären (PCT) .
En annan nyligen rapporterad orsak till Fanconis syndrom är en mutation i HNF4A-genen . HNF4A kodar för en medlem av kärnreceptorernas superfamilj av ligandberoende transkriptionsfaktorer. Den mesta informationen om denna gen kommer från studier i hepatocyter, men dess roll i njurarna är inte helt klarlagd. R76W-mutationen i HNF4A orsakar ytterligare egenskaper som inte ses vid Fanconis syndrom: nefrokalcinos, nedsatt njurfunktion, hyperkalciuri med relativ hypokalcemi, hypermagnesemi, neonatal hyperinsulinism och makrosomi .
Fanconis syndrom i samband med ärftlig systemsjukdom
De sekundära orsakerna till Fanconis syndrom är bland annat ärftlig cystinosis, galaktosemi, ärftlig fruktosintolerans, tyrosinemi, Lowe-syndromet, Alports syndrom, Wilsons sjukdom och mitokondriella störningar (tabell 2). Den vanligaste ärftliga orsaken till Fanconis syndrom är cystinosis , en lysosomal lagringssjukdom som kännetecknas av onormal ansamling av aminosyran cystin . Den överförs som ett autosomalt recessivt drag och har tre former: infantil (nefropatisk), sent insatt (juvenil) och vuxen (godartad). Patienter med den vuxna formen utvecklar inga urinproblem och upplever endast okulära manifestationer såsom fotofobi .
Cystinosis orsakas av mutationer i CTNS genen som kodar för den lysosomala cystintransportören, cystinosin . Detta leder till ackumulering av cystin i lysosomerna och resulterar i skador på slutorganen . De proximala tubulära cellerna i njurarna är uppenbarligen mycket känsliga för effekterna av överdriven ackumulering av cystin, inklusive skador på de proximala tubulära cellerna i njurarna och det efterföljande Fanconi-syndromet . Olika mekanismer är inblandade i de njurskador som observeras vid cytinos, bland annat cysteinylering av proteinkinas delta, vilket ökar apoptosen av de cysteinfyllda cellerna i de proximala konvoluterade tubulära cellerna i njurarna, utarmning av ATP och hämning av Na+ -beroende transportörer till följd av cysteinackumulering samt minskat uttryck av megalin, cubilin och natriumtransportörer på den apikala ytan av de proximala konvoluterade tubulära cellerna.
Tandsjukdom anses vanligtvis inte vara en orsak till Fanconis syndrom, men den delar vissa egenskaper med Fanconis syndrom, såsom hypofosfatemi. Dents sjukdom är en X-bunden sjukdom med två subtyper. Dents sjukdom 1 orsakas av mutationer i CLCN5-genen, som kodar för en endosomal väteklorid (H+/Cl-) utbytestransportör. Dents sjukdom 2 orsakas av mutationer i OCRL-genen, som kodar för ett 5-fosfatas som är involverat i cellulär trafikering . Båda subtyperna av Dents sjukdom yttrar sig i barndomen i form av olika grader av proximal tubulär dysfunktion, inklusive proteinuri med låg molekylvikt, hyperkalciuri, nefrokalcinos, nefrolithiasis, hypofosfatemi och njursvikt som så småningom utvecklas till njursjukdom i slutstadiet. Dent disease 2 tenderar att vara mindre allvarlig.
Mutationer i OCRL-vägen kan också leda till Lowes syndrom (även känt som oculocerebrorenalt syndrom), en X-bunden sjukdom som påverkar njurarna, ögonen och hjärnan. Vid Lowes syndrom, som är allvarligare än Dents sjukdom 2 när det gäller njurmanifestationer, leder bikarbonatförlust till utveckling av proximal RTA .
Förvärvade orsaker till Fanconis syndrom
Läkemedelsinducerad nefrotoxicitet är den vanligaste förvärvade orsaken till Fanconis syndrom, följt av lättkedjeassocierat Fanconis syndrom . De förvärvade orsakerna till Fanconis syndrom sammanfattas i tabell 2.
Fanconis syndrom i samband med läkemedelsnefrotoxicitet
Antiretrovirala läkemedel
Några antiretrovirala läkemedel har varit inblandade i Fanconis syndrom hos HIV-positiva patienter . Earle et al beskrev tre fall där HIV-patienter utvecklade generaliserad tubulär dysfunktion med hypofosfatemi, metabolisk acidos, fosfaturi, glykosuri och generaliserad aminoaciduri. Serumanalys visade hypofosfatemi hos alla tre, men serumbikarbonat var lågt normalt. Tenofovir, adefovir och cidofovir är alla nukleotidomvända transkriptashämmare. Trots detta har Fanconis syndrom också rapporterats med nukleosidhämmare för omvänt transkriptas som lamivudin, stavudin och didanosin .
Tre mekanismer för tenofovirs nefrotoxicitet har föreslagits, inklusive läkemedelsutsöndring i de proximala tubuli, genetisk association och mitokondriell toxicitet . Proximala tubuli är involverade i utsöndringen av flera läkemedel, inklusive tenofovir, som kommer in i proximala tubulära celler genom basolaterala organiska anjontransportörer och lämnar med hjälp av den apikala transportören multidrug-resistance-associated protein 4 . Didanosin använder samma organiska anjontransportörer för att komma in i de proximala tubulära cellerna. Vid kombination med tenofovir konkurrerar båda läkemedlen om samma transportörer, vilket leder till ökad njurtoxicitet .
Renala dysfunktioner (inklusive Fanconis syndrom) på grund av tenofovir är vanligen reversibla vid upphörande av läkemedlet, även om persisterande Fanconis syndrom har rapporterats. Uppgifter om minskning av tenofovirdosen som en strategi för att lindra nefrotoxicitet och underlätta återhämtning av njurfunktionen saknas. På grund av den allvarliga nefrotoxiciteten har tenofovir disoproxilfumarat (TDF) nästan helt ersatts av tenofovir alafenamid (TAF) för behandling av hiv-infektion och kronisk hepatit B-virusinfektion i USA. Ett av skälen till denna förändring är att TAF är mindre nefrotoxiskt än TDF . Ett fall av Fanconis syndrom hos en patient som behandlades med TAF har dock nyligen rapporterats .
Flera rapporter har publicerats där didanosin förknippas med utveckling av Fanconis syndrom hos hiv-positiva patienter . Izzedine et al rapporterade ett fall av Fanconis syndrom och diabetes insipidus hos en hiv-patient som behandlades med didanosin bland andra läkemedel. Patienten lades in på sjukhus på grund av trötthet, dehydrering med viktminskning och polyuri. Laboratorieundersökningen vid intagningen visade normal anjongap metabolisk acidos hypokalemi, hypofosfatemi och hypouricemi. En 24-timmars urinprovtagning den andra sjukhusdagen visade en urinproduktion på 4,5 l, kraftig glykosuri trots normal serumglukos, aminosyrauri och 3,5 g blandad proteinuri . Efter didanosins upphörande och trots fortsatt adefovir normaliserades plasmanivåerna av bikarbonatkalium och urinsyra. Urinanalysen var negativ för glykosuri, med en progressiv minskning av proteinuri .
D’Ythurbide et al rapporterade också Fanconis syndrom och diabetes insipidus hos en HIV-patient som behandlades med didanosin, lamivudin, atazanavir och ritonavir. Vid intagningen hade patienten hypofosfatemi, hypouricemi, hyperkloremisk metabolisk acidos med ett normalt anjongap, normoglykemisk glykosuri, proteinuri med låg molekylvikt och hög fraktionell utsöndring av fosfat. Patienten återhämtade sig helt en månad efter utsättning av didanosin, medan behandlingen med de andra läkemedlen fortsatte .
Ifosfamid
Ifosfamid är ett alkylerande medel som används för att behandla olika typer av cancer i vuxna och pediatriska populationer . Det är en syntetisk analog till cyklofosfamid och dess användning begränsas ibland av dess negativa urologiska och renala toxicitet, t.ex. hemorragisk cystit och Fanconis syndrom. Både ifosfamid och cyklofosfamid kan orsaka hemorragisk cystit, men endast ifosfamid är förknippat med Fanconis syndrom. Införandet av den uroskyddande tiolföreningen ”Mesna” (natrium 2-merkaptoetansulfonat) har praktiskt taget eliminerat den urotoxicitet som förknippas med både cyklofosfamid och ifosfamid och gjort det möjligt att använda högre och mer frekventa doser. Mesna har dock inte visat någon förebyggande effekt på den tubulära toxiciteten hos ifosfamid, som yttrar sig i Fanconis syndrom . Detta beror sannolikt på otillräcklig tillförsel av mesna till njurtubuli, vilket leder till att det inte finns ett adekvat skydd av tubulärt glutation mot utarmning av metaboliten/metaboliterna .
Incidensen av Fanconis syndrom hos behandlade patienter uppges vara mellan 1,4 % och 5 % . Ifosfamids toxicitet och det sena insjuknandet i syndromet efter utsättning har uppmärksammats i flera studier .
De flesta uppgifter om ifosfamids nefrotoxicitet kommer från studier på barn eftersom dess användning inom pediatrisk onkologi är vanlig . Däremot är rapporter om ifosfamidrelaterat Fanconis syndrom hos vuxna patienter sällsynta . I en långtidsbedömning av ifosfamidrelaterad njurtoxicitet hos vuxna patienter rapporterade Farry et al en stadig minskning av det uppskattade GFR, även om ingen av patienterna utvecklades till njursjukdom i slutstadiet.
Flera studier har förbättrat vår förståelse av mekanismen för njurskada på grund av ifosfamid. Studier på råttor av Nissim et al. visade att kloracetaldehyd (CAA), den aktiva metaboliten av ifosfamid, orsakar njurskada genom att hämma nikotinamid-adenin-dinukleotid (reducerad) (NADH):ubikinon-oxidoreduktas (komplex-1; C-I), ett av enzymerna i den oxidativa fosforyleringsvägen. Författarna visade att CAA ackumuleras i njurbarken efter ifosfamidbehandling. Hämning av C-I ledde till ökad NADH och minskad NAD. Dessutom förhindrade administrering av agmatin (AGM), en metabolit från arginindekarboxylering, tillsammans med ifosfamid dessa förändringar och ökade nivåerna av cykliskt adenosinmonofosfat. AGM har därför föreslagits som en potentiell förening för att förebygga ifosfamidinducerade tubulära dysfunktioner, inklusive Fanconis syndrom . Yaseen et al upptäckte att CAA hämmar endocytos i råttans proximala tubuli. Denna hämning tillskrevs en minskning av ATP-nivåerna och hämning av Vacuolar-typ H+-ATPas inducerat av CAA.
Oxaliplatin och cisplatin
Oxaliplatin har rapporterats orsaka både isolerad proximal RTA samt proximal RTA med Fanconis syndrom . Det rapporterades först hos en patient som behandlades med oxaliplatin för kolonadenokarcinom. Patienten utvecklade hypokalemisk, hyperkloremisk metabolisk acidos med normalt anjongap. Förekomsten av glykosuri och låga fosfatnivåer i serum ledde till diagnosen Fanconis syndrom . I en annan rapport om oxaliplatinbehandling för adenokarcinom i tjocktarmen utvecklade patienten HCO3- svinn och allvarlig hypokaliemisk, hyperkloremisk metabolisk acidos med en normal anjongap men inga andra avvikelser, vilket tyder på isolerad proximal RTA .
Fanconis syndrom har också beskrivits med cisplatin . Cisplatinadministrering till möss orsakade en signifikant ökning av urinkoncentrationerna av glukos, aminosyror och metaboliter från triklorättiksyracykeln, såsom pyruvat och laktat, inom 48 timmar efter administreringen . Aminoaciduri hos cisplatinbehandlade möss föregick också höjningen av serumkreatinin. Cisplatin hämmar peroxisomproliferatoraktiverad receptor-alfa-aktivitet och följaktligen fettsyraoxidation, vilket resulterar i proximal tubulär celldöd . Fibrater som bezafibrat förhindrar denna hämning och kan skydda mot cisplatininducerad celldöd i proximala tubuli . Det har också föreslagits att en av de möjliga mekanismerna för cisplatininducerad nefrotoxicitet i proximala tubuli är minskat uttryck och funktion av natriumberoende glukostransportörer .
Antikonvulsiva terapier
Flera studier har rapporterat utveckling av metabolisk acidos efter behandling med topiramat . Topiramat är ett antiepileptiskt läkemedel som används för anfallssjukdomar och migränprofylax . Sacré et al rapporterade ett fall där topiramat användes för migränprofylax hos en patient som utvecklade hyperkloremisk metabolisk acidos med ett normalt GFR och en positiv urinanjongap (UAG). Författarna rapporterade att patienten hade både proximal och distal RTA. Det har föreslagits att inhibering av CA II med topiramat kan orsaka utveckling av blandad RTA . Winum et al fann att topiramat är en potent hämmare av mänskliga CA II och XII och en medelpotent hämmare av CA IV. Maryanoff et al fann dock att topiramat har låg aktivitet mot CA II. Röntgenkristallografiska studier har visat att det finns ett nära samband mellan bunden topiramat och den aktiva platsen för CA II, vilket stämmer överens med topiramats potenta hämmande aktivitet mot CA II. Hämningen av cytosolisk CA II av topiramat ger en rimlig förklaring till utvecklingen av blandad RTA.
Ett annat antikonvulsivt medel som sällan kan vara en orsak till Fanconis syndrom är valproinsyra. Några fallrapporter om Fanconis syndrom med användning av valproinsyra har publicerats . Flera rapporter beskriver normalisering av laboratorievärden efter upphörande av valproat . Mekanismen för denna reaktion är inte klar, men en direkt toxisk effekt av valproinsyra på mitokondrier i de proximala tubuli har föreslagits .
Diverse
Maleinsyra
I en modell av Fanconis syndrom som produceras genom administrering av maleinsyra till råttor och hundar är njurkortikal Na+/K++-ATPase-aktiviteten markant nedsatt . Relevansen av dessa observationer för mänskligt Fanconis syndrom återstår att fastställa, men den generaliserade proximala tubulära dysfunktionen vid Fanconis syndrom kan vara ett resultat av en generaliserad defekt av Na+-kopplade apikala membrantransportörer, en defekt i basolateralt Na+/K+-ATPas eller metaboliska störningar som sänker de intracellulära koncentrationerna av ATP .
Deferasirox
Sjukdomar som betathalassemi, sicklecellsjukdom och myelodysplastiska syndrom kräver långvariga blodtransfusioner som den viktigaste behandlingen. Järnkällande medel har utvecklats för att motverka ackumulering av farliga nivåer av järn. Huvudmedlet, deferoxamin, måste administreras som en långsam, kontinuerlig subkutan eller intravenös infusion fem till sju gånger i veckan, vilket kan leda till bristande följsamhet. Deferasirox, som administreras oralt med ett doseringsschema en gång om dagen, är mycket mer sannolikt att säkerställa följsamhet och förskrivs därför allt oftare av hematologer. Nefrotoxicitet är dock den allvarligaste och vanligaste biverkningen av deferasiroxbehandling och kan visa sig som en akut eller kronisk minskning av GFR. Funktioner av proximal tubulär dysfunktion kan också förekomma .
Flera nyligen publicerade fallrapporter och en studie har kopplat deferasirox till utvecklingen av Fanconis syndrom hos patienter som genomgår järnkärlbehandling. I en retrospektiv studie av Chuang et al , utvecklade fem av 57 patienter med thalassemi som behandlades med deferasirox Fanconis syndrom. Författarna antog att deferasirox är mer giftigt för de mindre mogna njurtubuli hos yngre barn jämfört med effekten på studiens vuxna patienter, som var relativt motståndskraftiga mot Fanconis syndrom . Den renala tubulära dysfunktionen var inte relaterad till dosen av deferasirox och en minskning av dosen förbättrade inte den tubulära dysfunktionen. Flera mekanismer har föreslagits, inklusive deferasirox ackumulering i njurarna, modulering av hemodynamiken genom alltför snabb avskiljning av järn och järnberoende celldöd, men en exakt mekanism har ännu inte klarlagts .
Aminoglykosider
Förekomsten av glykosuri och aminoaciduri efter exponering för gentamicin har rapporterats hos råttor . Flera fall av patienter med aminoglykosidinducerat Fanconis syndrom har rapporterats . Ghiculescu och Kubler rapporterade utvecklingen av Fanconis syndrom hos en 53-årig man som behandlades för luftvägsinfektioner med gentamicin. Patienten utvecklade hypofosfatemi, hypokalcemi, hyperfosfaturi och aminoaciduri. Dessa elektrolytstörningar kvarstod tills gentamicinbehandlingen avbröts, återkom vid en ny utmaning och korrigerades inte med kalcium- och fosfattillskott .
I de flesta rapporterade fall påverkade förändringen i reabsorptionen främst neutrala aminosyror och, i mindre utsträckning, sura aminosyror .
I fallet gentamicin har nyligen utförda in vitro- och in vivo-studier i LLCPK1-celler samt i njurvävnad från mus visat att aminoglykosidantibiotika minskar glukosreabsorptionen i njurvävnad genom att minska mRNA, proteinexpression och funktion av natriumberoende glukostransportörer i det apikala membranet i den proximala tubulären .
L-kationiska aminosyror
L-kationiska aminosyror, såsom L-lysin och L-arginin, har en djupgående hämmande effekt på proximal HCO3-reabsorption och kan potentiellt orsaka proximal RTA .
Intag av L-lysin har rapporterats som en orsak till Fanconis syndrom . Flera fall av Fanconis syndrom har rapporterats hos patienter med lysinurisk proteinintolerans (LPI) , en sällsynt autosomalt recessiv multiorgansjukdom där den renala och intestinala transporten av de katjoniska aminosyrorna lysin, arginin och ornitin är defekt . Detta leder till en hög belastning av L-lysin i njurtubuli. De flesta, men inte alla symtom på LPI har kopplats till en sekundär rubbning av ureacirkeln på grund av försämrad transport av katjoniska aminosyror. Vanligtvis börjar symtomen efter avvänjning, med vägran att äta mat, kräkningar och följaktligen bristande tillväxt. Två viktiga komplikationer, pulmonell alveolär proteinos och njursjukdom, observeras allt oftare hos LPI-patienter . Det är intressant att författarna inte ansåg att den intratubulära ansamlingen av lysin var en orsak till patienten med Fanconis syndrom . Detta stöds av det faktum att hyperlysinemi, en autosomalt recessiv sjukdom som kännetecknas av ökade lysinnivåer i blodet på grund av en mutation i enzymet α-aminoadipinsemialdehydsyntas, är relativt godartad och inte leder till Fanconis syndrom . Författarna föreslår i stället att orsaken till den proximala tubulära dysfunktionen vid LPI antingen beror på minskad resorptionsyta och minskad tillgång till transportproteiner eller ökat bakläckage av lösningsmedel från den proximala tubulära cellen .
Apremilast
Apremilast är en fosfodiesteras 4-hämmare som används vid behandling av psoriasis och psoriasisartrit. I en rapport som beskriver ett fall av Fanconis syndrom hos en patient som behandlades med apremilast , utvecklade patienten hypokalemi, hyperkloremisk metabolisk acidos, låg urinsyrakoncentration, en positiv anjongap i urinen och proteinuri två veckor efter att behandlingen med apremilast inletts . Dessa avvikelser försvann vid utsättning av läkemedlet. Två månader efter den första händelsen återupptog patienten apremilastbehandlingen, men utvecklade liknande avvikelser efter 17 dagar. Apremilast avbröts återigen och patienten återhämtade sig efter .
Tungmetaller
Tungmetaller som bly, kadmium och kvicksilver rapporteras vara förknippade med proximal RTA och kronisk kadmiumexponering har rapporterats orsaka Fanconis syndrom . Kadmium ackumuleras i de proximala tubulära cellerna genom receptormedierad endocytos av metallthioninbundet Cd (Cd-MT). Cd-MT-komplex bryts ned i endosomer och lysosomer som frigör fritt Cd2+ i cytosolen, där det genererar reaktiva syrearter, vilket utlöser en kaskad av skadliga cellulära händelser som kan orsaka generaliserad proximal tubulär dysfunktion .
Fanconis syndrom associerat med systemisk sjukdom
De förvärvade orsakerna till Fanconis syndrom är vanligen förknippade med drag av proximal RTA och inkluderar amyloidos, multipelt myelom, paroxysmal nattlig hemoglobinuri, njurtransplantation (tabell 2) . En diskussion om dessa enskilda enheter ligger utanför ramen för denna granskning.