Acne har muligvis nye rødder i voksende kirtler og ufordøjet kollagen

Det viser sig, at ufordøjet kollagen, der blokerer for voksende kirtelceller, nogle gange kan være årsag til de sorte prikker, der ses ved almindelig akne, og ikke blot overskydende talg, som man længe har antaget. Efter offentliggørelsen af en artikel fra 2018 foreslår forskere, at genetiske mutationer, der hæmmer kollagenomformningsprocessen, kan være en af de underliggende syndere i akne.

Akne, der har været teenageres svøbe gennem tiderne, har længe været anset for at blusse op, når kirtler udskiller for meget smørende talg, som blandes med døde hudceller og blokerer hårsækkene. I 2017 og 2018 antydede en række højt profilerede kliniske forsøg med fejlslagne behandlinger, der dæmper talgproduktionen, imidlertid, at der er behov for at revidere den grundlæggende videnskab.

For nylig blev kollagen, kroppens mest udbredte strukturprotein, inddraget i undersøgelser af mennesker, der lever med sjældne sygdomme. Personer med Winchester-syndromet eller Frank-Ter Haar-syndromet oplever ofte acne conglobata, en alvorlig form for acne, der udvikler sig dybt under huden, ud over skeletmisdannelser, der hæmmer højden og påvirker ansigtstræk.

En artikel i maj 2018 ledet af A*STAR-forskere forbandt nedsat kollagenfordøjelse med skeletmisdannelser, der ses hos personer med Winchester-syndromet. Forfatterne påpeger, at før deres artikel var “kun en missense-mutation i MMP14 blevet rapporteret hos Winchester-syndrom-patienter”. Den korresponderende forfatter, A*STAR Acne and Sebaceous Gland Program Research Director Maurice van Steensel, forklarer, at ændringer i det gen, der programmerer kroppen til at skabe enzymet MMP14 – som nedbryder kollagen – forårsager skeletforandringerne og de problemer, der forårsager alvorlig akne, arvævsdannelse og osteoporose.

Sæbekirtler kan have svært ved at vokse uden de rette enzymer, der hjælper med at omforme kollagenet i den ekstracellulære matrix omkring dem. Som hovedbestanddel af bindevæv i hud, knogler, sener og ledbånd udgør kollagenfibre, der er knyttet til cellerne, en stor del af den cement, der holder kroppen sammen. Under væksten nedbryder vævene hele tiden kollagenet og opbygger nye tråde for at ændre form; en proces, der kaldes remodellering. Unge celler, der er kendt som progenitorceller, skal fordøje kollagenet for at bevæge sig ind i kirtler, der forsøger at udvide sig i den ekstracellulære matrix. Hvis kollagenomdannelsen er forstyrret, kan de celler, der normalt ville bevæge sig ind i kirtlen, sidde fast i et område, der kaldes junctional zonen nær hudoverfladen. Cellerne vil fortsætte med at dele sig, men vil være immobiliseret. Som følge heraf kan junctional zonen udvide sig og danne en comedo (sort hoved).

Akne udløses af hormoninduceret stimulering af talgkirtelvækst, hvilket forklarer, hvorfor akne forekommer hos ca. 80 % af alle mellem 11 og 30 år: den periode, hvor den hormonelle vækst af talgkirtler er på sit højeste. “Når først de er stimuleret, kan nogle få faktorer føre til akne, der forårsager komedondannelse: problemer med bevægelsen af disse celler ind i den nye kirtel, overdreven vækstsignalering eller defekter i den måde, hvorpå de stadig dannende kirtelceller udvikler sig”, forklarer van Steensel.

Den genetiske forbindelse understøttes af beviser, der tyder på, at akne for det meste er arvelig, herunder forbindelser til genetiske variationer, der påvirker A-vitaminmetabolismen i huden. Dette “er med til at forklare, hvordan og hvorfor retinoider, som er et syntetisk A-vitaminderivat, er effektive”, tilføjer van Steensel.

På Acne and Sebaceous Gland Program testes lægemidler mod acne nu på zebrafiskmodeller af Winchester-syndromet. “Hvis lægemidler til behandling af akne kan korrigere nogle af de træk, der er forbundet med denne ødelæggende lidelse, vil vi have en god indikation af, at de er målrettet mod vævsomdannelsesveje”, forklarer van Steensel.

Men der er stadig behov for at gå dybere ind i talgkirtelbiologien, siger han, “for at udvikle bedre modeller af sygdommen med henblik på at screene og analysere stoffer”. For at gøre dette er laboratoriet i gang med at karakterisere talgkirtelprogenitorceller og de processer, hvorigennem disse celler hjælper med at danne de funktionelle kirtler. Målet er at replikere denne proces i en skål med henblik på yderligere undersøgelser. Ifølge van Steensel vil de snart være i stand til at indføre acne-associerede gener samt vurdere virkningerne af nye behandlinger.

Asiatisk hud har mere kollagen

School of Medicine, han fungerer også som forskningsleder på Skin Research Institute of Singapore (SRIS), der er dannet ud fra et samarbejde mellem A*STAR, National Healthcare Group og Nanyang Technological University. Instituttet blev annonceret med mere end 100 mio. SDG (ca. 74 mio. USD) i finansiering i 2013. Som et globalt knudepunkt for tværfaglig og translationel hudforskning samarbejder SRIS med mange industrielle partnere med base i APAC-regionen. Som følge heraf vil dets forskere følge forskning baseret på kollagenresultaterne og observere konsekvenserne for asiatisk hud.

Dunkelt hudfarvede mennesker, siger van Steensel, herunder asiatiske befolkninger, har mere kollagen i deres hud. Det er en af grundene til, at asiatisk hud også har en tendens til at modstå aldring, men det fører også til mere alvorlig akne og ardannelse, da ekstra kollagen gør kollagenomdannelsen vanskeligere. Asiatiske hudtyper har også en tendens til lettere at producere pigment efter betændelse, så det er nok vigtigt, at asiatiske aknepatienter søger hjælp tidligt, siger van Steensel. For at undersøge dette yderligere er Acne and Sebaceous Skin Program ved at dykke ned i den asiatiske erfaring og “arbejder sammen med specialister i primærpleje for at forstå patientens rejse og afgøre, om tidlig indgriben korrelerer med bedre resultater”.

Der er hidtil foretaget de fleste hudundersøgelser i vestlige befolkninger. Som følge heraf har en række store navne inden for lægemidler og personlig pleje for nylig udvidet deres F&D-aktiviteter i Singapore og udforsker samarbejdsprojekter med SRIS-forskere. For eksempel arbejder den Singapore-baserede specialiserede lægemiddel- og sundhedskoncern Hyphens i øjeblikket med sukkerbaseret overfladeaktive mikroemulsionsteknologi fra A*STAR’s Institute of Chemical and Engineering Sciences (ICES) og samarbejder med SRIS-forskere om at udvikle nye behandlinger mod akne og hyperpigmenteringssygdomme.

Hvor skal vi hen med behandlingerne?

Behandlinger mod akne er en multimilliarddollarindustri. Fra antibiotika og hormonbehandlinger til antiinflammatoriske midler og kosttilskud er der en forvirrende række valgmuligheder. Internationale retningslinjer anbefaler, at man bruger et aktuelt antiseptisk middel og aktuelt retinoider som første linje i behandlingen. Men hvis akne ikke reagerer, får patienterne ordineret antibiotika og i svære tilfælde orale retinoider, der har mange uønskede bivirkninger.

Men antagelserne omkring standardbehandlinger er blevet undermineret i de senere år. Under akneudbrud menes det f.eks., at den normalt harmløse bakterie

Cutibacterium acnes (tidligere kendt som Propionibacterium acnes) koloniserer komedoner og forårsager betændelse. Antibiotika kan dræbe bakterien, men akne synes at reagere, selv når

C. acnes danner resistens over for behandlingen. Det er muligt, siger van Steensel, at antibiotikaen faktisk virker ved at dæmpe patientens immunforsvar over for bakterien, eller at antibiotikaen kan fremme vævsomdannelsen i stedet for at fjerne selve bakterien.

Med hvert nyt fund om akne dukker der nye behandlinger op og giver millioner af mennesker nyt håb. For eksempel er terapeutiske antistoffer, der reducerer kroppens inflammatoriske reaktion på C. acnes, for nylig blevet mødt med forsigtig optimisme af dermatologer. Disse antistoffer virker mod et toksin, der udskilles af C. acnes, Christie-Atkins-Munch-Peterson-faktor (CAMP), og har vist sig at reducere inflammation i mus og menneskeligt hudvæv. Der vil være behov for yderligere undersøgelser for at fastslå, om midler rettet mod CAMP-faktor har en virkning på flere bakteriestammer på huden, hvilket kunne forstyrre hudens integritet og forværre patientens tilstand.

For deres del arbejder Acne and Sebaceous Gland Program på at identificere stoffer til behandling af fedtet hud, en tilstand, der observeres hos mange mennesker med acne. “Selv om det ikke er årsagen til akne, er det stadig et problem, da det kan forstyrre hudens normale balance. Det er også muligt, at nogle stoffer, der reducerer olieproduktionen, kan afhjælpe akne”, siger van Steensel.

Miljøfaktorernes rolle i forbindelse med akne er også stadig dårligt forstået. En nylig undersøgelse af enæggede tvillinger viste en sammenhæng mellem sukkerindtag og aknesværhedsgrad, hvilket understreger kostens indflydelse hos genetisk disponerede personer. Van Steensel konkluderer imidlertid, at “det er meget vanskeligt at undersøge kostens indvirkning på akne, fordi de nuværende behandlinger synes at virke over hele linjen hos personer med forskellig genetisk modtagelighed og livsstil. Det ser ud til, at der er en fælles flaskehals, en mekanisme, som vi forsøger at målrette mere specifikt og med minimale uønskede bivirkninger.”

Hans observation vil være musik i ørerne på millioner af aknepatienter.

S SRIS, der ligger i Health City Novena, driver i øjeblikket fire flagskibsforskningsprogrammer: National Atopic Dermatitis Program, Wound Care in the Tropics Program, Asian Skin Microbiome Program og Acne and Sebaceous Gland Program. Disse programmer samler biologer, ingeniører og klinikere inden for hudforskning fra den akademiske verden og industrien.

Acne har fortjent sin plads på denne liste, siger van Steensel. “Den psykologiske byrde ved akne er stor,” bemærker han. “Det forringer ofte selvværdet hos de berørte personer, da det har en negativ indvirkning på deres beskæftigelsesegnethed og evne til at opretholde romantiske forhold. Akne er vanskelig at skjule og kan efterlade ar for livet, så jeg mener, at det kan betegnes som en meget alvorlig tilstand.”