Acne’s mogelijke nieuwe wortels in groeiende klieren en onverteerd collageen

Het blijkt dat onverteerd collageen dat groeiende kliercellen blokkeert soms de oorzaak kan zijn van de mee-eters die bij gewone acne worden gezien, en niet alleen overtollig talg, zoals lang werd aangenomen. Na de publicatie van een 2018-paper suggereren onderzoekers dat genetische mutaties die het collageenhervormingsproces remmen, een van de onderliggende boosdoeners bij acne zouden kunnen zijn.

De plaag van tieners door de eeuwen heen, acne is lang gedacht dat het opflakkert wanneer klieren te veel smerende talg afscheiden, die zich vermengt met dode huidcellen en de haarzakjes blokkeert. In 2017 en 2018 suggereerden een aantal spraakmakende mislukte klinische proeven van behandelingen die de talgproductie temperen echter dat er behoefte is aan een herziening van de basiswetenschap.

Recentelijk werd collageen, het meest overvloedige structurele eiwit van het lichaam, betrokken bij studies over mensen die leven met zeldzame ziekten. Mensen met het Winchester-syndroom of het Frank-Ter Haar-syndroom hebben vaak last van acne conglobata, een ernstige vorm van acne die zich diep onder de huid ontwikkelt, naast skeletmisvormingen die de lengte stunten en de gelaatstrekken aantasten.

Een paper in mei 2018 onder leiding van A*STAR-onderzoekers koppelde een gestoorde collageenvertering aan skeletmisvormingen die worden gezien bij mensen met het Winchester-syndroom. De auteurs wijzen erop dat voorafgaand aan hun paper, “slechts één missense mutatie in MMP14 is gemeld bij Winchester Syndrome-patiënten”. De corresponderende auteur, A*STAR Acne en Sebaceous Gland Program Research Director Maurice van Steensel, legt uit dat veranderingen in het gen dat het lichaam programmeert om het MMP14 enzym te maken – dat collageen afbreekt – de skeletveranderingen veroorzaakt, en de problemen die ernstige acne, littekenvorming en osteoporose veroorzaken.

Sebaceous glands kunnen moeite hebben om te groeien zonder de juiste enzymen die helpen om collageen in de extracellulaire matrix om hen heen opnieuw vorm te geven. Als hoofdbestanddeel van bindweefsel in huid, botten, pezen en ligamenten, vormen collageenvezels die aan cellen vastzitten een groot deel van het cement dat het lichaam bij elkaar houdt. Tijdens de groei breken de weefsels het collageen voortdurend af en bouwen ze nieuwe strengen om van vorm te veranderen; een proces dat remodellering wordt genoemd. Jonge cellen die bekend staan als progenitorcellen moeten collageen verteren om zich in klieren te kunnen nestelen die zich proberen uit te breiden in de extracellulaire matrix. Als de collageenremodellering verstoord is, kunnen de cellen die normaal gesproken naar de klier zouden gaan, blijven steken in een gebied dat de junctionele zone wordt genoemd, dicht bij het huidoppervlak. De cellen zouden zich blijven delen, maar worden geïmmobiliseerd. Als gevolg daarvan kan de junctionele zone uitzetten en een comedo (mee-eter) vormen.

Acne wordt gestart door hormoon-geïnduceerde stimulatie van de groei van de talgklier, wat verklaart waarom acne optreedt bij ruwweg 80% van de mensen tussen de leeftijd van 11 en 30 jaar: de periode waarin de hormonale loodgroei op zijn hoogtepunt is. “Eenmaal gestimuleerd, zouden een paar factoren kunnen leiden tot acne veroorzakende comedoonvorming: problemen met de verplaatsing van deze cellen in de nieuwe klier, overmatige groeisignalering, of defecten in de manier waarop zich nog vormende kliercellen ontwikkelen”, legt van Steensel uit.

Ondersteunend voor de genetische link is bewijs dat suggereert dat acne meestal erfelijk is, inclusief verbanden met genetische variaties die het vitamine A metabolisme in de huid beïnvloeden. Dit “helpt te verklaren hoe en waarom retinoïden, die een synthetisch vitamine A-derivaat zijn, effectief zijn ,” voegt van Steensel eraan toe.

In het Acne en Sebaceous Gland Program worden medicijnen voor acne nu getest op zebravismodellen van het Winchester-syndroom. “Als medicijnen tegen acne bepaalde kenmerken van deze verwoestende aandoening kunnen corrigeren, hebben we een goede indicatie dat ze zich richten op weefselremodelleringsroutes”, legt Van Steensel uit.

Maar ze moeten zich nog steeds verder verdiepen in de talgklierbiologie, zegt hij, “om betere modellen van de ziekte te ontwikkelen voor samenstellingsonderzoeken en assays”. Om dit te doen, karakteriseert het laboratorium de progenitorcellen van de talgklier en de processen waardoor deze cellen de functionele klieren helpen vormen. Het doel is dit proces in een schaal na te bootsen voor verdere studie. Volgens van Steensel kunnen ze binnenkort acne-gerelateerde genen introduceren, en de effecten van nieuwe behandelingen beoordelen.

Aziatische huid heeft meer collageen

School of Medicine, hij is ook onderzoeksdirecteur bij het Skin Research Institute of Singapore (SRIS), ontstaan uit een samenwerking tussen A*STAR, de National Healthcare Group en Nanyang Technological University. Het instituut werd in 2013 aangekondigd met meer dan SDG 100 miljoen (ruwweg USD 74 miljoen) aan financiering. Als wereldwijd centrum voor interdisciplinair en translationeel huidonderzoek werkt SRIS samen met veel industriële partners in de APAC-regio. Als gevolg daarvan zullen de onderzoekers van het instituut het onderzoek op basis van de collageenbevindingen volgen en de implicaties voor de Aziatische huid waarnemen.

Donkerdere mensen, zegt van Steensel, waaronder Aziatische bevolkingsgroepen, hebben meer collageen in hun huid. Het is een van de redenen waarom de Aziatische huid ook de neiging heeft om weerstand te bieden aan veroudering, maar het leidt ook tot meer ernstige acne en littekens omdat extra collageen de collageen remodellering moeilijker maakt. Aziatische huidtypes hebben ook de neiging om sneller pigment aan te maken na ontstekingen, dus is het waarschijnlijk belangrijk dat Aziatische acne-patiënten vroeg hulp zoeken, zegt van Steensel. Om dit verder te onderzoeken, verdiept het Acne and Sebaceous Skin Program zich in de Aziatische ervaring en “werken we samen met eerstelijnszorgspecialisten om het traject van de patiënt te begrijpen en te bepalen of vroegtijdig ingrijpen correleert met betere resultaten”.

Tot op heden zijn de meeste huidstudies uitgevoerd bij westerse populaties. Als gevolg daarvan hebben een aantal grote farmaceutische bedrijven en bedrijven op het gebied van persoonlijke verzorging onlangs hun O&O-activiteiten in Singapore uitgebreid en onderzoeken zij samenwerkingsprojecten met SRIS-onderzoekers. Zo werkt de in Singapore gevestigde gespecialiseerde farmaceutische en consumentengezondheidszorggroep Hyphens momenteel met op suiker gebaseerde micro-emulsietechnologie van het Institute of Chemical and Engineering Sciences (ICES) van A*STAR, en werkt samen met SRIS-onderzoekers aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor acne en hyperpigmentatiestoornissen.

Waar gaan we heen met behandelingen?

Behandelingen voor acne zijn een miljardenindustrie. Van antibiotica en hormonale therapieën tot ontstekingsremmers en voedingssupplementen, er is een verbijsterend scala aan keuzes. Internationale richtlijnen bevelen het gebruik van een uitwendig antisepticum en uitwendige retinoïden aan als eerstelijnstherapie. Als de acne echter niet reageert, krijgen patiënten antibiotica voorgeschreven en, in ernstige gevallen, orale retinoïden die veel ongewenste bijwerkingen hebben.

De veronderstellingen rond standaardbehandelingen zijn de laatste jaren echter ondermijnd. Bijvoorbeeld, tijdens acne flare-ups, wordt gedacht dat de normaal onschadelijke bacterie

Cutibacterium acnes (voorheen bekend als Propionibacterium acnes) comedonen koloniseert en ontstekingen veroorzaakt. Antibiotica kunnen de bacterie doden, maar acne lijkt zelfs te reageren wanneer

C. acnes een resistentie vormt tegen de behandeling. Het is mogelijk, zegt van Steensel, dat de antibiotica eigenlijk werken door de immuunrespons van de patiënt op de bacterie te temperen, of de antibiotica kunnen weefselopbouw bevorderen, in plaats van de bacterie zelf te elimineren.

Met elke nieuwe bevinding over acne komen er behandelingen die miljoenen nieuwe hoop bieden. Zo zijn therapeutische antilichamen die de ontstekingsreactie van het lichaam op C. acnes verminderen, onlangs door dermatologen met voorzichtig optimisme ontvangen. Deze antilichamen werken tegen een toxine dat door C. acnes wordt afgescheiden, de Christie-Atkins-Munch-Peterson (CAMP)-factor, en er is aangetoond dat zij de ontsteking in muizen en menselijk huidweefsel verminderen. Verdere studies zullen nodig zijn om te bepalen of op CAMP-factor gerichte middelen een effect hebben op meerdere bacteriestammen op de huid, die de integriteit van de huid zouden kunnen verstoren en de toestand van een patiënt zouden kunnen verergeren.

Hunerzijds werkt het Acne en Sebaceous Gland Program aan de identificatie van verbindingen voor de behandeling van een vette huid, een aandoening die bij veel mensen met acne wordt waargenomen. “Hoewel dit niet de oorzaak van acne is, is het toch een probleem omdat het het normale evenwicht van de huid kan verstoren. Het is ook mogelijk dat sommige verbindingen die de olieproductie verminderen, acne zouden kunnen verbeteren,” zegt Van Steensel.

De rol van omgevingsfactoren bij acne wordt ook nog steeds slecht begrepen. Een recent onderzoek onder eeneiige tweelingen toonde een verband aan tussen de inname van suiker en de ernst van acne, wat de invloed van voeding bij mensen met een genetische aanleg benadrukt. Van Steensel concludeert echter dat “het bestuderen van het effect van voeding op acne erg moeilijk is, omdat de huidige behandelingen over de hele linie lijken te werken, bij mensen met verschillende genetische gevoeligheid en leefgewoonten. Het lijkt erop dat er een gedeeld knelpunt is, een mechanisme dat we specifieker willen aanpakken met minimale ongewenste bijwerkingen.”

Zijn observatie zal miljoenen acnepatiënten als muziek in de oren klinken.

Gezeten in Health City Novena, runt SRIS momenteel vier belangrijke onderzoeksprogramma’s: het National Atopic Dermatitis Program, Wound Care in the Tropics Program, Asian Skin Microbiome Program en het Acne and Sebaceous Gland Program. Deze brengen biologen, ingenieurs en clinici in huidonderzoek uit de academische wereld en het bedrijfsleven samen.

Acne heeft zijn plaats op deze lijst verdiend, zegt van Steensel. “De psychologische belasting van acne is groot,” merkt hij op. “Het tast vaak het gevoel van eigenwaarde van getroffen personen aan, omdat het hun inzetbaarheid en vermogen om romantische relaties te onderhouden negatief beïnvloedt. Acne is moeilijk te verbergen en kan levenslange littekens achterlaten, dus ik denk dat het in aanmerking komt als een zeer ernstige aandoening.”