Virulence attenuation
Engineering bacteria to minimize their virulence against host immune systemも不可欠である46,47。 いくつかの細菌の病原性因子は、その本質的な抗腫瘍活性の原因である可能性があることに留意すべきである。 したがって、その抗腫瘍活性を低下させることなく、減弱させることが必要です。 例えば、ヒトの病原体では、致命的な毒性を持つ株が、主要な病原性遺伝子を欠失させることによって、ほぼ安全な株に変換されている2,10,21。 VNP20009 は、S. Typhimurium の msbB および purI 遺伝子を欠失させた弱毒株であり、担癌マウスを用いた広範な研究により、有望な腫瘍特異性と腫瘍抑制効果を示している28,48,49,50。 サルモネラ属菌の msbB を欠失させると、LPS の脂質 A 成分がミリスチル化され、LPS による TNF の誘導が著しく低下し、敗血症性ショックのリスクを低減することができる51。 その後、VNP20009は、ヒトのがん患者を対象とした第I相試験で検証されました51,52,53,54。 残念なことに、VNP20009は腫瘍特異性を欠き、患者における腫瘍治療において明確な価値を持たなかった52,54,55。 この失敗は、VNP20009が生成するペンタアシル化リピッドAが、TLR4アンタゴニストであることに起因しているのかもしれない56。 抗腫瘍活性を維持するために LPS 構造を改変するため、pagP, pagL, lpxR 遺伝子の欠失により、TLR4 に高い親和性を持つ相同ヘキサアシル化リピド A を生成する変異体サルモネラ株が作成された47, 57, 58. これらの変異は、msbB変異体バックグラウンドでの病原性に影響を与えなかった59。 rfaGとrfaDの変異は、切断型LPSの産生をもたらし、その結果、毒性および腫瘍特異性は減弱したが、これらの細菌の抗腫瘍効果も低下した。 LPS生合成遺伝子をaraBAD遺伝子座に染色体統合することにより、これらの制限を克服し、変異株は弱毒性と治療効果を示した60
別の無毒性サルモネラ菌は、エンドトキシン関連遺伝子の発現低下やその機能活性を阻害することにより操作した。 毒素遺伝子の発現に関与するシグナル分子ppGppの合成を欠損したSalmonella relA-およびspoT-変異株は、ごくわずかな毒性を示すにとどまった。 また、ΔppppGpp株のLD50値は野生型株に比べて最大105-106倍に増加した61。 また、ΔppGpp株はインフラマソーム（NLRP3、IPAF）を活性化し、炎症性サイトカイン（IL-1β、IL-18、TNF-α）の発現を誘導することにより、優れた抗腫瘍活性を有していた21。 phoPとphoQ遺伝子の欠失は、サルモネラの抗腫瘍活性に影響を与えないが、欠失は正常組織での病原性を低下させる62。 これらの変異を持つ株は、優れたワクチンの製造に使用され、最近では腫瘍治療薬のデリバリーシステムとして使用されている63,64,65,66,67。 亜鉛輸送系ZnuABCの合成を欠損したS. Typhimurium変異株を経口投与すると、効果的な免疫反応を誘導し、マウスを腸管感染から保護することができる68。 様々な病原性遺伝子調節経路に関与するDNAアデニン・メチラーゼ、アデニル酸シクラーゼ、環状アデノシン一リン酸受容体タンパク質をコードする遺伝子の変異は、生体内の細菌毒性を低下させることができた69。 サルモネラ菌のgmd遺伝子を欠損させると、感染初期にバイオフィルム形成が抑制され、免疫反応が誘導された28,57。 さらに、htrA、STM3120、slyAを欠失させると、マクロファージにおける細菌の生存率が著しく低下するとともに、抗がん作用も低下した70。 細胞侵入に関わる遺伝子を欠失させると、Listeria monocytogenes の細胞毒性を減弱させることができる。 Hlyの欠失は、ファゴリソソームの放出に異常をきたす52,71,72。 L. monocytogenesのactAまたはActA PEST様配列を欠く変異株も細胞間拡散能力を欠き73,74、inlAとinlBを欠く変異株は侵入欠損を起こす75,76。
細菌の特定の栄養依存性突然変異の導入は、病原性減弱とともに腫瘍特異的増殖性の改善への追加アプローチである。 ロイシンとアルギニンを補食するA1-Rサルモネラ菌株は、腫瘍に優先的にコロニーを作り、抗腫瘍効果を示し、化学療法に対する腫瘍の感受性を増加させる22,77,78,79。 L. monocytogenesは、dal/dat遺伝子座の不活性化により、細胞壁成分であるd-アラニンに対して従属栄養となるように操作された。 この変異株は非常に弱毒化されており、細胞傷害性Tリンパ球を誘導することができた22,80。 aroA欠失を持つSalmonella SL3261株、SL7207株、芳香族アミノ酸を補食するaroA/aroD二重変異株であるBRD509株は、非常に減弱しており宿主内で自由に拡散することはない29,57,81,82,83,84,85。 また、SL7207の必須遺伝子asdを低酸素誘導性プロモーターの制御下に置いたS. Typhimurium YB1株は、低酸素腫瘍にコロニーを作ることはできるが、ジアミノピメリン酸の外来供給なしでは正常組織で生存できない。したがって、この株は腫瘍標的能力を保持しながら正常組織へのダメージを軽減する21, 47, 86,87. さらに、purIおよびpurD遺伝子を欠失させると、外因性のアデニンが必要となり、腫瘍組織のようなプリンに富む領域で効率的に増殖する細菌の能力が高まった2,88。 癌治療に使用される弱毒化細菌株を表1に示す。
腫瘍標的の強化
細菌の腫瘍標的を改善するために用いられるエンジニアリングアプローチは、安全性と抗腫瘍効果の両方を高めることも可能である。 これらの結果を達成するための 1 つのアプローチでは、ppGpp 欠損株 SHJ2037 は、細胞表面に腫瘍特異的リガンドを表示するように遺伝子操作された。 αvβ3インテグリンに結合するArg-Gly-Aspペプチドを外膜タンパク質Aに融合し、菌体表面で発現させた89。 その結果、α-MB-231乳がん細胞およびα-MB-435メラノーマ異種移植片において、腫瘍特異性が向上し、抗腫瘍活性が顕著に増加した。 また、カルチーノ胚性抗原やリンパ腫関連抗原CD20などの腫瘍関連抗原を標的とした細菌も作製された。 これらの菌株は、効果的な抗がん作用を持ち、肝臓や脾臓における非特異的な細菌の蓄積を減少させた90,91。 ビオチン-ストレプトアビジン結合を利用して、生物発光遺伝子を発現するプラスミド担持ナノ粒子で細胞を被覆したL. monocytogenes株が構築された。 この株はマイクロロボットと呼ばれ、機能的な核酸分子を固形腫瘍に送達し、生物発光イメージングによって追跡することができた60,92,93. 腫瘍の選択性を高めることができる興味深い代替案は、大腸菌の表面に合成アドヘシン（SA）を表示することである。 SAsは、外膜への固定に必要な安定なβ-ドメインと、表面に露出した高親和性と特異性を持つ免疫グロブリンドメインからなるモジュール構造を持っており、大規模なライブラリから選択することができる94。 プロバイオティック株は、菌本来の特性を減衰させることなく、菌の注入能力を高めることで腫瘍特異性の改善を示した95,96,97,98,99。 プロバイオティクス大腸菌Symbioflor-2細胞は、脾臓および肝臓から非常に迅速に除去され、腫瘍でのみ生存し、効率的な腫瘍ターゲティングを示した。 プロバイオティックサルモネラ菌を感染させたマウスは、病理学的な症状なしに大きな細菌負荷に耐えたが、この菌株は生体内での安全性は優れているものの、治療効果が低いため、ペイロード送達システムの改善が必要である57。 ペイロードの発現を正確にトリガーすることで、全身への毒性を最小限に抑えながら、治療効果を最大限に高めることができる。 理論的には、薬物遺伝子の上流に特定のプロモーター配列を挿入し、外部シグナルによって転写を制御することで、制御可能な遺伝子発現系を構築することができる。 このようなシステムでは、生体内で薬剤を生産するタイミングや場所を管理することが可能である。 このような遺伝子制御（トリガー）の戦略は、主に内部トリガー、自己トリガー（クオラムセンシング-QS）、外部トリガーの3つに分類される100。
正常組織とは異なり、TMEには低酸素、酸性化、壊死などの特殊性があり、細菌はこれを感知して腫瘍特異性を高めるために利用できる101。 例えば、HIP-1やpepTなどの低酸素誘導性プロモーターは、腫瘍組織内の低酸素環境下でフマル酸や硝酸塩の還元により活性化される102,103,104。 この低酸素誘導性発現系は、asd105のような必須遺伝子の発現のために、嫌気的条件下でのみ機能するように設計されている。 Flentieらは、in vitroの癌細胞やin vivoの腫瘍に関連する酸性の微小環境によって特異的に活性化される5つのプロモーター配列を同定した。 酸性特異的プロモーターは、細菌ルシフェラーゼをコードする特注のプロモーターレス・トランスポゾンレポーターを用いて、メラノーマ細胞または結腸癌細胞との共培養で7400の非依存性サルモネラ・トランスポゾン挿入変異体のライブラリーをスクリーニングすることによって同定された。 低pHで誘導されるプロモーターの制御下で志賀毒素を発現する弱毒化サルモネラ菌は、強い腫瘍選択性と抗腫瘍活性を示した106。 大腸菌の化学受容体Trgと浸透圧センサーEnvZの合成融合により、グルコースセンサーが作製された。 このコンストラクトでは、Trgはペリプラズムドメインと膜貫通ドメイン、および短い細胞質セグメントを、EnvZは細胞質キナーゼ/ホスファターゼドメインを担っている。 この細菌は、腫瘍細胞塊のグルコースレベルを感知し、腫瘍の代謝活性に反応し、治療効果につながった可能性がある。 これらの特徴は、このセンサーファミリーの他のメンバーにも保存されていると思われる107。
細菌は、腫瘍と正常組織の比率が1万を超えるTMEに定着し増殖できるため、QSは遺伝子発現スイッチとして利用できる108,109。 ある有用なQSシステムは、自己誘導物質である合成LuxIタンパク質と、転写調節タンパク質LuxRによって制御されている。 細菌の密度に依存してLuxIが産生するアシルホモセリンラクトン（AHL）は、LuxRを活性化し、その標的遺伝子の転写を促進する。 AHL濃度依存的なQSシステムは、バクテリアに寄生する腫瘍で異種タンパク質を高発現させるのに成功した90,109,110,111. QSのアプローチは、様々な遺伝子回路の導入に用いられてきた。 例えば、細菌に同期化した溶解回路を導入すると、自己誘導剤の定期的な導入（正帰還）およびその結果生じるバクテリオファージ溶解遺伝子の活性化（負帰還）を介して薬剤の放出が可能となり、抗癌効果が改善された108＞＜9161＞内部および自己誘導に加えて、遺伝子回路の発現は、l-アラビノース、サリチル酸（ASA）およびテトラサイクリンといった化学物質を含む外部誘導剤を使用して制御することもできる。 PBADプロモーターからの転写は、AraCリプレッサーとl-アラビノースとの相互作用によって制御することができる5,112。 減衰したサルモネラ菌では、プラスミドからの治療ペイロードのpBAD駆動発現は、静脈内または腹腔内l-アラビノース投与によって制御することができた20,21,113。 また、Araオペロンに変異があり、l-アラビノース代謝が阻害されているサルモネラ菌は、PBADプロモーターの強い活性化を示している114。 ASA発現系では、XylS2依存性のPmプロモーターにより遺伝子制御が行われている115,116,117。 ASA発現系をプラスミド上あるいは染色体上に保持した弱毒化サルモネラ菌は、プロドラッグ変換酵素をコードする遺伝子（下記参照）を効率的に制御でき、腫瘍の成長を著しく抑制することに成功した115。 pTet発現系は、PtetAとPtetRの双方向性プロモーターによって同時に制御され、テトラサイクリンまたはドキシサイクリンによって誘導される118。 前臨床試験において、レポーター遺伝子と治療用遺伝子が、それぞれこれらの双方向性プロモーター下に挿入され、ターゲティングプロセスの可視化と治療薬の送達が可能となった7。 この化学的誘導系は、用量および時間依存的に制御されている119。したがって、誘導剤の投与時期や用量が不正確であると、TMEにおける標的分子の非特異的あるいは最適でない発現を引き起こす可能性がある。 もう一つの誘導系は、放射線誘導性recAプロモーターを用いる48。 放射線はDNA損傷を引き起こし、recAプロモーターの制御下にある遺伝子の転写を活性化させる。 この方法は、放射線療法の治療効果と放射線依存的な抗癌遺伝子発現の誘導を組み合わせたものである120。 サルモネラ菌を投与した48時間後に2 Gyのγ線照射を行い、TNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）の発現を誘導すると、4T1乳がん細胞の増殖が有意に遅延した48。 放射線は、腫瘍組織に浸透し、局所的な治療に使用できる点で有利である。 しかし、放射線は腫瘍周辺の健康な細胞にDNA損傷を誘発する毒性もあり、治療用細菌に致命的な変異を引き起こし、治療効果を減衰させる可能性が高い101。
薬剤送達
細菌の抗腫瘍効果に関する研究にもかかわらず、細菌だけで腫瘍を完全に抑制するには不十分なことが多い。 細菌によるがん治療の成果を高めるために、細胞毒性薬剤、プロドラッグ変換酵素、免疫制御物質、腫瘍間質標的分子、およびsiRNAを含む治療ペイロードの送達に対する真核および原核生物の発現システムの有用性が検討されてきた（表2に記載）。 上述した原核生物発現系は最も一般的に用いられているアプローチであり、これらの系は標的遺伝子をコードする原核生物プラスミドでバクテリアを形質転換することに依存している70,121,122。対照的に、真核生物発現系では標的遺伝子のcDNAをコードする真核生物プラスミドで免疫細胞や腫瘍細胞のような宿主細胞を形質転換することになる123。
Cytotoxic agents
Cytotoxic agent carried by tumor-targeting bacteria can have intrinsic antitumor activity. 誘導性プロモーターの使用と組み合わせることで、細胞傷害性薬剤の発現を厳密に制御し、正常組織への毒性作用を低減することができる。 Cytolysin A (ClyA) は、大腸菌、S. Typhimurium、Paratyphi A が生産する34 kDa の孔形成性溶血タンパク質で、翻訳後修飾なしに細菌表面に輸送され分泌されることが可能である。 大腸菌や弱毒化したS. Typhimuriumなどいくつかの細菌株は、構成的プロモーター5から、あるいはアラビノース5やドキシサイクリン7で活性化される誘導的プロモーターからClyAを発現するように操作されており、これらの菌株は優れた腫瘍抑制効果を示している
腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することは、がん治療戦略として有望である。 鶏貧血ウイルス由来のタンパク質であるアポプチンは、p53非依存的、Bcl-2非感受性経路で多数のヒト癌細胞に選択的にアポトーシスを誘導し、正常組織には影響を及ぼさない124。 Wen らは、アポプチンをコードする真核生物発現プラスミド（pCDNA3.1）を弱毒化した S. Typhimurium 株に変換することにより、ヒト喉頭癌担持マウスにおいて最小限の全身毒性で著しい腫瘍退縮を観察した65。 同様にアポトーシスを誘導するために使用できる他の細胞毒性剤には、TNF-αファミリーの3つのメンバー（TNF-α、TRAIL、およびFasリガンド）が含まれるが、その半減期の短さと肝毒性のために、これらの細胞毒性リガンドの有用性は、腫瘍への十分な曝露と肝機能への有害な効果によって制限されている125。 これらのタンパク質の生物学的利用能と持続性を向上させるために、細菌を用いて腫瘍部位に直接送達することが行われてきた48,78,126,127。 Forbesらは、放射線誘発性recAプロモーターの制御下でマウスTRAILを発現する非病原性S. Typhimurium株を作製した。 1188>
エルシニア菌の表面タンパク質であるインバシンは、β1インテグリンに選択的に結合し、宿主細胞への菌の侵入を誘発することができる。 Critchley-Thorneらは、インバシンとモデル抗原オバルブミンおよびLLOを共発現する非病原性の組み換え侵入性大腸菌株を用い、この人工株がβ1インテグリン発現細胞に侵入して腫瘍にタンパク質を送達し、マウスで治療効果をもたらすことを示した128。 低分子酸化還元タンパク質であるAzurinは、効率的に内在化され、細胞内のp53とBaxレベルを上昇させ、ミトコンドリアのシトクロムcを細胞質へ放出させることで癌細胞のアポトーシスを開始させることができる。 大腸菌を用いたアズリン送達がB16マウスメラノーマおよび4T1マウス乳癌の成長を抑制する有効性は、1917年にNissleによって示された。さらに、この方法は肺転移を防ぎ、炎症反応を刺激することもできた29。
プロドラッグ変換酵素
プロドラッグ変換酵素の発現は、腫瘍領域においてプロドラッグを細胞毒性薬剤に特異的に変換することができる。 この戦略は、がん治療の効果を向上させ、全身投与に伴う副作用を軽減するために有用性が検討されてきた。 いくつかのプロドラッグ変換酵素がバクテリアによって送達されている96,129,130,131。 シトシンデアミナーゼ（CD）は、無毒の5-フルオロシトシン（5-FC）を化学療法剤である5-フルオロウラシル（5-FU）に変換している。 5-FUは、さらにDNAおよびRNA合成を妨害する生成物に代謝されるため、非常に毒性が高い132,133,134,135。 大腸菌CDを発現するS. Typhimurium（VNP20009）弱毒化株と5-FCを患者に共投与すると、5-FCから5-FUへの変換が観察され、腫瘍における機能的CDの細菌生産が示された54。
単純ヘルペスウイルスI型チミジンキナーゼ／ガンシクロビル（HSV1-TK／GCV）系は、腫瘍治療での使用について広く研究されている別のプロドラッグ変換酵素／プロドラッグの組み合わせである。 腫瘍組織特異的なHSV1-TKの発現は、非毒性の前駆体ガンシクロビルを、腫瘍細胞を殺す毒性物質であるガンシクロビル-3-リン酸に変換することが可能である。 Liuらは、HSV1-TKとGCVを発現するBifidobacterium infantis株のプロドラッグ療法のin vivo効果を、ラット膀胱腫瘍モデルで検証した。 その結果、この標的アプローチは、カスパーゼ 3 の発現を増加させ、アポトーシスを誘導することで、ラット膀胱腫瘍の成長を効果的に抑制できることが示された131。 また、プロドラッグ変換酵素導入株であるβ-グルクロニダーゼを発現する大腸菌DH5αは、グルクロニドプロドラッグ9ACGをトポイソメラーゼI阻害剤9-アミノカンプトテシン（9AC）に加水分解し、効率的に腫瘍抑制を示すことがわかった129。 1188＞＜8251＞免疫調節物質＜803＞＜9161＞サイトカインは、免疫細胞の増殖、活性化、分化の促進、腫瘍細胞のアポトーシス誘導、腫瘍血管系への血管新生作用により抗腫瘍効果を発揮することが知られている。 GM-CSF、IL-12、IL-18を含むいくつかのサイトカインは、がん治療のために臨床試験に入っている136。 腫瘍標的細菌によって発現されたサイトカインは、腫瘍領域に特異的に送達され、TME20,29,49,62,137,138,139,140における抗腫瘍免疫応答を増大させることが示された。 IL-18 を発現する弱毒化 S. Typhimurium 株の静脈内投与は、マウスの原発腫瘍の成長を阻害し、大量の白血球浸潤（主に顆粒球）を誘発し、NK および CD4+ T 細胞の動員を増加させたが、CD8+ T 細胞の動員は減少させた。 さらに、この方法は、IL-1βα、TNF-α、IFN-γ、およびGM-CSF49を含む腫瘍領域でのサイトカイン産生を増加させることも確認した。 IL-2は、細菌送達システムとの関連で最も広く研究されているサイトカインである。 IL-2 を発現する S. Typhimurium Ty21a 株を経口投与すると、マウスモデルで肝細胞癌（HCC）が抑制された23,29。 TLR5 を介して自然免疫系を活性化するフラジェリンは、優れた免疫療法アジュバントとして確立されている141。 我々のグループは、異種フラジェリンを発現する弱毒化ΔppGpp S. Typhimurium株を大腸がん担癌マウスに投与し、TLR4およびTLR5シグナル伝達経路との協調を介して抗腫瘍免疫を増強することを明らかにした。 このアプローチはまた、マクロファージのM2からM1へのシフトを促進し、腫瘍の一酸化窒素レベルを増加させる20。
腫瘍関連抗原を発現する工学的細菌は、TMEを感作し、制御T細胞によって生じた自己耐性を克服し、それによって抗原産生腫瘍細胞に対するエフェクターおよびメモリーT細胞応答を誘発し得る142、143。 前立腺癌に関連する抗原は、数多く報告されている。 前立腺特異抗原（PSA）に対する細菌ベースのワクチンは、いくつかのマウスモデルで試験されている139,144。 弱毒化したS. Typhimurium SL7207を用いた内因性PSA遺伝子導入は、マウス前立腺幹細胞抗原に対する免疫寛容を緩和し、腫瘍成長を有意に遅延させた84。 HER-2/neu143、NY-ESO-183、survivin88、Mage-b145に対する抗原を用いた遺伝子治療アプローチも、有望な腫瘍抑制効果を示している。 臨床試験でICB療法が成功しているにもかかわらず、この治療法の恩恵を受けるのは一部の患者だけです。 この効果の根底にある宿主抵抗性にはいくつかの理由があり、その中でも免疫抑制的なTMEが最も重要である146,147。 細菌による腫瘍のコロニー形成は、IL-1β、TNF-α、およびIFN-γの発現上昇、ならびにNKおよびT細胞の活性化を伴う炎症性反応を誘発することが研究で示されている。したがって、ICBおよび細菌治療の組み合わせは、宿主抵抗性を克服できるかもしれない131 。 腫瘍の新生血管を標的とすることは、がん治療の有望な方向性を提供する。 エンドスタチンは、XVIII型コラーゲンからの20kDaのC末端断片であり、明らかな副作用や薬剤耐性なしに、用量依存的に腫瘍血管の生成を抑制することができる148,149. Xuらは、エンドスタチンとsignal transducer and activator of transcription 3（Stat3）に対するsiRNAをS. Typhimuriumの弱毒化株でクローン化した。 彼らは、この菌株の治療効果を直下型肝細胞癌で試験し、腫瘍の増殖と転移を抑制し、腫瘍の微小血管の量を減らし、CD4+/CD8+ T細胞集団といくつかの炎症性サイトカイン（IFN-γおよびTNF-αを含む）の発現レベルを増加させ、TGF-β、制御性T細胞および血管内皮増殖因子（VEGF）発現を抑制できることを示している149。 VEGFとその受容体（VEGFR）は、腫瘍の血管新生を制御しています121,145。 細胞外VEGFR2ドメインを発現する弱毒化S. Typhimurium SL3261の経口投与は、腫瘍の成長、新生血管形成、肺転移を抑制した。 さらに、腫瘍領域におけるCD4+およびCD8+ T細胞の割合も有意に増加した121。 エンドグリン（CD105）は、TGF-β受容体ファミリーの一員である。 TGF-β1および低酸素は、エンドグリン遺伝子プロモーターをアップレギュレートし、このプロモーターは腫瘍内皮細胞で非常に活性化されている。 そのため、endoglin は癌治療のターゲットと考えられてきた150。 Patersonらは、CD105、Lm-LLO-CD105A、Lm-LLO-CD105Bに対するリステリア系ワクチンを用いて、マウスモデルで乳がんを治療した。 このワクチンは、強固な血管新生効果と、原発性および転移性腫瘍を抑制する抗腫瘍免疫反応を刺激しました151。
Gene Silencing
siRNA は、特定の標的遺伝子を抑制する 20-25 塩基対長の二本鎖 RNA で、癌治療への有望なアプローチを提供してきました。 しかし、RNA干渉療法の最大の障壁は、腫瘍部位にsiRNAを特異的に送達する必要があることである。 Stat363,122,149,152, IDO153,154, survivin155, Sox230, and the cell cycle-associated polo-like kinase 1 (PLK1) 57 に対する siRNA のバクテリアベースの送達システムが、マウス腫瘍モデルでテストされている。 siRNA-Stat3 をコードする真核生物発現プラスミドを保有する弱毒化 S. Typhimurium 株の経口投与は、NK 細胞活性と T リンパ球の機能を高め、CD8+ T 細胞の割合を増加させたが、腫瘍内の CD4+ CD25+ 制御 T 細胞の数を減少させ、これらの効果により腫瘍成長の抑制と担癌マウスの生存期間の延長をもたらした122。 ShIDOを発現するS. Typhimurium VNP20009株を用いて宿主のIDO発現を抑制すると、活性酸素を生成する多形核好中球による顕著な腫瘍浸潤が起こり、B16F10メラノーマ153およびCT26またはMC38大腸癌の腫瘍内細胞死を促進し、実質的に制御した156
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