Oklahoma sijaitsee usein kolmen eri ilmamassan risteyskohdassa: Meksikonlahdelta tulevan lämpimän, kostean ilman, Meksikosta ja Yhdysvaltojen lounaisosista tulevan lämpimän tai kuuman, kuivan ilman ja Kanadasta tulevan kylmän, kuivan ilman. Etenkin syksystä kevääseen Oklahomassa ilmamassat vaihtelevat usein, mikä voi aiheuttaa rajuja lämpötilan ja kosteuden vaihteluita. Suuri osa osavaltiosta on usein alttiina äärimmäisille lämpötiloille, tuulille, kuivuudelle ja sateille. Suurin osa osavaltiosta sijaitsee alueella, joka tunnetaan nimellä Tornado Alley, jolle on ominaista kylmien ja lämpimien ilmamassojen tiheä vuorovaikutus, joka aiheuttaa ankaraa säätä, ja vaarallisimmat kuukaudet ovat huhtikuusta kesäkuuhun. Osavaltiossa tapahtuu vuosittain keskimäärin 62 tornadoa, mikä on yksi maailman korkeimmista luvuista. Koska osavaltio sijaitsee lämpötilaltaan ja tuuleltaan erilaisten vyöhykkeiden välissä, säämallit voivat vaihdella suuresti suhteellisen lyhyillä etäisyyksillä. Sademäärää esiintyy ympäri vuoden, mutta keskimääräinen kuukausittainen sademäärä on yleensä pienin talvikuukausina, nousee dramaattisesti ja saavuttaa huippunsa toukokuussa (toukokuu on vuoden sateisin kuukausi lähes koko osavaltiossa, mikä johtuu usein esiintyvistä ja usein voimakkaista ukkosmyrskyistä) ja vähenee jälleen keskikesään mennessä, jolloin heinä- ja elokuussa esiintyy usein pitkiä kuumia ja kuivia sääjaksoja. Syksyn alussa ja puolivälissä (syyskuussa ja lokakuussa) on usein toinen sademaksimi. Lokakuun lopusta joulukuuhun sademäärät vähenevät yleensä jälleen.
Oklahoman itäosassa vallitsee kostea subtrooppinen ilmasto (Köppen Cfa), johon vaikuttavat voimakkaasti Meksikonlahdelta kosteutta tuovat etelätuulet, ja sen kesät ovat kuumia ja kosteita ja talvet yleensä leutoja, mutta niihin liittyy toisinaan dramaattisia kylmiä kausia, joihin liittyy toisinaan lunta, räntää tai jäätävää sadetta. Vyöhyke siirtyy vähitellen puolikuivaan vyöhykkeeseen (Köppen BSk) Panhandlen ylätasangoilla, jossa vallitsee kuivempi ilmasto, jossa talvet ovat hieman kylmempiä ja kesät yhtä kuumia, mutta ilmankosteus on paljon alhaisempi. Myös muut osavaltion keski- ja länsiosat, kuten Lawton ja Enid siirtymävyöhykkeellä, kärsivät vähemmän Meksikonlahden kosteudesta. Ne ovat yleensä myös kuivempia kuin Oklahoman itäiset piirikunnat. Sademäärät ja lämpötilat laskevat vastaavasti idästä länteen, ja kaakossa sijaitsevilla alueilla vuotuinen keskilämpötila on 17 °C (62 °F) ja vuotuinen sademäärä on yli 40 ja jopa 1 420 mm (56 tuumaa), kun taas Panhandlen alueilla keskimääräinen vuotuinen sademäärä on 14 °C (58 °F) ja vuotuinen sademäärä alle 430 mm (17 tuumaa). Koko osavaltiossa on usein yli 38 °C:n (100 °F) tai alle 18 °C:n (0 °F) lämpötiloja (vaikkakin Oklahoman kaakkoisosassa nollan alapuolella olevat lämpötilat ovat harvinaisia), ja lumisateet vaihtelevat alle 10 cm:n (4 tuumaa) keskiarvosta kaukana etelässä runsaaseen 51 cm:iin (20 tuumaa) Coloradon rajalla Panhandle-alueella. Osavaltiossa sijaitsee Normanissa sijaitsevan kansallisen sääpalvelun kansallinen myrskyennustekeskus. Talven ja kevään säähän vaikuttaa usein El Niño Southern Oscillation -ilmiö. El Niñon aikana talvet ovat keskimääräistä viileämpiä ja sateisempia osavaltion länsiosassa vahvistuneen eteläisen suihkuvirran vuoksi. La Niñan aikana myrskyrata on pohjoisempana, joten talvet ovat keskimääräistä lämpimämpiä ja kuivempia osavaltion länsiosassa.