Fanconiho syndrom
Dědičné příčiny Fanconiho syndromu mohou být primární nebo sekundární k systémovým onemocněním (tabulka 1). Nejčastěji je však Fanconiho syndrom důsledkem nefrotoxicity vyvolané léky.
Primární Fanconiho syndrom
Primární Fanconiho syndrom je obvykle způsoben missense mutací v kotransportéru fosfátu sodíku (NaPi-II) v apikální membráně proximálního tubulu . Nová forma dědičného Fanconiho syndromu, kterou nedávno popsali Klootwijk et al v rozvětvené černošské rodině, je způsobena mutací genu EHHADH, enzymu podílejícího se na peroxizomální oxidaci mastných kyselin a exprimovaného v proximálním tubulu. Tato mutace vede k poruše oxidativní fosforylace a snížení množství ATP dostupného v buňkách proximálního tubulárního epitelu, což má následně za následek defekty v transportu molekul přes buňky proximálního stočeného tubulu (PCT) .
Další nedávno popsanou příčinou Fanconiho syndromu je mutace v genu HNF4A . HNF4A kóduje člena nadrodiny transkripčních faktorů závislých na ligandu jaderného receptoru. Většina informací o tomto genu pochází ze studií na hepatocytech, ale jeho úloha v ledvinách není zcela objasněna. Mutace R76W v HNF4A způsobuje další příznaky, které se u Fanconiho syndromu nevyskytují: nefrokalcinózu, postižení ledvin, hyperkalciurii s relativní hypokalcemií, hypermagnezemii, novorozenecký hyperinzulinismus a makrosomii .
Fanconiho syndrom spojený s dědičným systémovým onemocněním
Mezi sekundární příčiny Fanconiho syndromu patří dědičná cystinóza, galaktosemie, dědičná intolerance fruktózy, tyrozinemie, Loweho syndrom, Alportův syndrom, Wilsonova choroba a mitochondriální poruchy (tabulka 2). Nejčastější dědičnou příčinou Fanconiho syndromu je cystinóza , lysozomální střádavé onemocnění charakterizované abnormálním hromaděním aminokyseliny cystinu . Přenáší se jako autozomálně recesivní znak a má tři formy: dětskou (nefropatickou), pozdní (juvenilní) a dospělou (benigní). U pacientů s dospělou formou se nevyvíjejí problémy s močením a vyskytují se u nich pouze oční projevy, jako je světloplachost .
Cystinóza je způsobena mutacemi v genu CTNS, který kóduje lysozomální transportér cystinu, cystinosin . To vede k hromadění cystinu v lysozomech a má za následek poškození koncových orgánů . Renální proximální tubulární buňky jsou zřejmě velmi náchylné k účinkům nadměrné akumulace cystinu, včetně poškození renálních proximálních tubulárních buněk a následného Fanconiho syndromu . Na poškození ledvin pozorovaném u cytinózy se podílejí různé mechanismy, včetně cysteinylace proteinkinázy delta, která zvyšuje apoptózu buněk proximálních stočených tubulů ledvin s cysteinem ; vyčerpání ATP a inhibice Na+ dependentních transportérů sekundárně v důsledku akumulace cysteinu ; a snížená exprese megalinu, kubilinu a sodíkových transportérů na apikálním povrchu buněk proximálních stočených tubulů .
Onemocnění zubů se obvykle nepovažuje za příčinu Fanconiho syndromu, ale sdílí některé rysy Fanconiho syndromu, jako je hypofosfatemie. Dentova choroba je porucha vázaná na chromozom X se dvěma podtypy. Dentova choroba 1 je způsobena mutacemi v genu CLCN5, který kóduje endosomální transportér pro výměnu chlorovodíku (H+/Cl-). Dentova choroba 2 je způsobena mutacemi v genu OCRL, který kóduje 5-fosfatázu, jež se podílí na buněčném transportu . Oba podtypy Dentovy choroby se v dětství projevují různým stupněm proximální tubulární dysfunkce, včetně nízkomolekulární proteinurie, hyperkalciurie, nefrokalcinózy, nefrolitiázy, hypofosfatemie a selhání ledvin, které nakonec progreduje do konečného stadia onemocnění ledvin. Dentova choroba 2 bývá méně závažná.
Mutace v dráze OCRL mohou vést také k Loweho syndromu (známému také jako okulocerebrorenální syndrom), poruše vázané na chromozom X, která postihuje ledviny, oči a mozek. U Loweho syndromu, který je z hlediska renálních projevů závažnější než Dentova choroba 2, vede ztráta bikarbonátu k rozvoji proximální RTA .
Získané příčiny Fanconiho syndromu
Nejčastější získanou příčinou Fanconiho syndromu je nefrotoxicita způsobená léky, následovaná Fanconiho syndromem spojeným s lehkými řetězci . Získané příčiny Fanconiho syndromu jsou shrnuty v tabulce 2.
Fanconiho syndrom spojený s nefrotoxicitou léků
Antiretrovirální léky
Na vzniku Fanconiho syndromu u pacientů s virem lidské imunodeficience (HIV) se podílí řada antiretrovirálních léků . Earle et al popsali tři případy, kdy se u pacientů s HIV vyvinula generalizovaná tubulární dysfunkce s hypofosfatémií, metabolickou acidózou, fosfaturií, glykosurií a generalizovanou aminoacidurií. Sérová analýza odhalila u všech tří hypofosfatemii, ale sérový bikarbonát byl v normě. Tenofovir, adefovir a cidofovir jsou nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy. Nicméně Fanconiho syndrom byl hlášen také u nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, jako je lamivudin, stavudin a didanosin .
Byly navrženy tři mechanismy nefrotoxicity tenofoviru, včetně vylučování léčiva v proximálních tubulech, genetické asociace a mitochondriální toxicity . Proximální tubuly se podílejí na vylučování několika léčiv, včetně tenofoviru, který vstupuje do buněk proximálních tubulů prostřednictvím bazolaterálních transportérů organických aniontů a vystupuje pomocí apikálního transportéru multidrug-resistance-associated protein 4 . Didanosin využívá ke vstupu do proximálních tubulárních buněk stejné transportéry organických aniontů. Při kombinaci s tenofovirem obě léčiva soutěží o stejné transportéry, což vede ke zvýšené toxicitě pro ledviny .
Dysfunkce ledvin (včetně Fanconiho syndromu) způsobené tenofovirem jsou obvykle reverzibilní po vysazení léčiva, ačkoli byl hlášen přetrvávající Fanconiho syndrom. Údaje týkající se snížení dávky tenofoviru jako strategie ke zmírnění nefrotoxicity a pomoci při obnově renálních funkcí chybí. Z důvodu závažné nefrotoxicity byl tenofovir disoproxil fumarát (TDF) v léčbě infekce HIV a chronické infekce virem hepatitidy B ve Spojených státech téměř zcela nahrazen tenofovir alafenamidem (TAF). Jedním z důvodů této změny je skutečnost, že TAF je méně nefrotoxický než TDF . Nedávno však byl hlášen případ Fanconiho syndromu u pacienta léčeného TAF .
Bylo publikováno několik zpráv, ve kterých je didanosin spojován s rozvojem Fanconiho syndromu u HIV pozitivních pacientů . Izzedine et al. popsali případ Fanconiho syndromu a diabetes insipidus u pacienta s HIV léčeného mimo jiné didanosinem. Pacient byl hospitalizován pro únavu, dehydrataci s úbytkem hmotnosti a polyurii. Laboratorní vyšetření při přijetí prokázalo normální aniontovou mezeru, metabolickou acidózu, hypokalémii, hypofosfatémii a hypourikémii. Sběr moči za 24 hodin druhý den hospitalizace odhalil výdej moči 4,5 l, těžkou glykosurii navzdory normální hladině glukózy v séru, aminoacidurii a 3,5 g smíšené proteinurie . Po vysazení didanosinu a navzdory pokračujícímu podávání adefoviru se plazmatické hladiny bikarbonátu draslíku a kyseliny močové normalizovaly. Vyšetření moči bylo negativní na glykosurii, s postupným snižováním proteinurie .
D’Ythurbide et al také zaznamenali Fanconiho syndrom a diabetes insipidus u pacienta s HIV léčeného didanosinem, lamivudinem, atazanavirem a ritonavirem. Při přijetí měl pacient hypofosfatemii, hypourikemii, hyperchloremickou metabolickou acidózu s normální aniontovou mezerou, normoglykemickou glykosurii, nízkomolekulární proteinurii a vysokou frakční exkreci fosfátů . Pacientka se zcela zotavila měsíc po vysazení didanosinu, zatímco léčba ostatními léky pokračovala .
Ifosfamid
Ifosfamid je alkylační látka používaná k léčbě různých typů rakoviny u dospělé i dětské populace . Jedná se o syntetický analog cyklofosfamidu, jehož použití je někdy omezeno jeho nežádoucí urologickou a renální toxicitou, jako je hemoragická cystitida a Fanconiho syndrom. Zatímco ifosfamid i cyklofosfamid mohou způsobit hemoragickou cystitidu, pouze ifosfamid je spojován s Fanconiho syndromem. Zavedení uroprotektivní thiolové sloučeniny „Mesna“ (2-merkaptoethanesulfonát sodný) prakticky eliminovalo urotoxicitu spojenou s cyklofosfamidem i ifosfamidem a umožnilo použití vyšších a častějších dávek. Mesna však neprokázala žádný preventivní účinek na tubulární toxicitu ifosfamidu, která se projevuje Fanconiho syndromem . To je pravděpodobně způsobeno nedostatečnou dodávkou mesny do renálního tubulu, což vede k tomu, že neposkytuje dostatečnou ochranu tubulárního glutathionu před deplecí metabolitem (metabolity) .
Incidence Fanconiho syndromu u léčených pacientů se údajně pohybuje mezi 1,4 % a 5 % . Toxicita ifosfamidu a pozdní nástup syndromu po ukončení léčby byly rozpoznány v několika studiích .
Většina informací o nefrotoxicitě ifosfamidu pochází ze studií u dětí, protože jeho použití v dětské onkologii je běžné . Naproti tomu zprávy o Fanconiho syndromu souvisejícím s ifosfamidem u dospělých pacientů jsou vzácné . V dlouhodobém hodnocení renální toxicity související s ifosfamidem u dospělých pacientů Farry et al zaznamenali trvalý pokles odhadované GFR, ačkoli u žádného z pacientů nedošlo k progresi do konečného stadia onemocnění ledvin.
Několik studií zlepšilo naše chápání mechanismu poškození ledvin způsobeného ifosfamidem. Studie Nissima a spol. na potkanech ukázaly, že chloroacetaldehyd (CAA), aktivní metabolit ifosfamidu, způsobuje poškození ledvin inhibicí nikotinamidadenindinukleotid (redukovaný) (NADH):ubichinon oxidoreduktázy (komplex-1; C-I), jednoho z enzymů v cestě oxidativní fosforylace. Autoři prokázali, že CAA se po léčbě ifosfamidem hromadí v kůře ledvin. Inhibice C-I vedla ke zvýšení NADH a snížení NAD. Podávání agmatinu (AGM), metabolitu dekarboxylace argininu, s ifosfamidem navíc těmto změnám zabránilo a zvýšilo hladiny cyklického adenosinmonofosfátu. AGM byl proto navržen jako potenciální látka pro prevenci tubulárních dysfunkcí vyvolaných ifosfamidem, včetně Fanconiho syndromu . Yaseen et al. zjistili, že AGM inhibuje endocytózu v proximálních tubulech potkana. Tuto inhibici přičítali snížení hladiny ATP a inhibici H+-ATPázy vakuolárního typu vyvolané CAA.
Bylo zjištěno, že oxaliplatina a cisplatina
Oxaliplatina způsobuje jak izolovanou proximální RTA, tak proximální RTA s Fanconiho syndromem . Poprvé byl hlášen u pacienta léčeného oxaliplatinou pro adenokarcinom tlustého střeva. U pacienta se vyvinula hypokalemická, hyperchloremická metabolická acidóza s normální aniontovou mezerou . Přítomnost glykosurie a nízké hladiny fosfátů v séru vedly k diagnóze Fanconiho syndromu . V jiné zprávě o léčbě oxaliplatinou pro adenokarcinom tlustého střeva se u pacienta vyvinul HCO3- wasting a těžká hypokalemická, hyperchloremická metabolická acidóza s normálním aniontovým gapem, ale bez dalších abnormalit, což naznačuje izolovanou proximální RTA .
Fanconiho syndrom byl také popsán u cisplatiny . Podání cisplatiny u myší způsobilo během 48 hodin po podání výrazné zvýšení koncentrací glukózy, aminokyselin a metabolitů cyklu kyseliny trichloroctové, jako je pyruvát a laktát, v moči . Aminoacidurie u myší léčených cisplatinou rovněž předcházela zvýšení sérového kreatininu. Cisplatina inhibuje aktivitu peroxizomového proliferátorem aktivovaného receptoru alfa a následně oxidaci mastných kyselin, což vede k zániku proximálních tubulárních buněk . Fibráty, jako je bezafibrát, této inhibici zabraňují a mohou být protektivní vůči cisplatinou indukované smrti proximálních tubulárních buněk . Rovněž se předpokládá, že jedním z možných mechanismů nefrotoxicity proximálních tubulů vyvolané cisplatinou je snížená exprese a funkce glukózových transportérů závislých na sodíku .
Antikonvulzivní terapie
V několika studiích byl zaznamenán rozvoj metabolické acidózy po léčbě topiramátem . Topiramát je antiepileptikum používané k léčbě záchvatů a profylaxi migrény . Sacré et al. popsali případ, kdy byl topiramát použit k profylaxi migrény u pacienta, u kterého se vyvinula hyperchloremická metabolická acidóza s normální GFR a pozitivní aniontovou mezerou v moči (UAG). Autoři uvádějí, že pacient měl proximální i distální RTA. Předpokládá se, že inhibice CA II topiramátem může způsobit rozvoj smíšené RTA . Winum et al zjistili, že topiramát je silným inhibitorem lidských CA II a XII a středně silným inhibitorem CA IV. Maryanoff et al však zjistili, že topiramát má nízkou aktivitu vůči CA II. Rentgenové krystalografické studie odhalily těsné spojení mezi vázaným topiramátem a aktivním místem CA II, což je zjištění, které je v souladu se silnou inhibiční aktivitou topiramátu vůči CA II . Inhibice cytosolické CA II topiramátem poskytuje rozumné vysvětlení pro vznik smíšené RTA.
Dalším antikonvulzivem, které může být vzácně příčinou Fanconiho syndromu, je kyselina valproová. Bylo publikováno několik kazuistik Fanconiho syndromu při užívání kyseliny valproové . Několik zpráv popisuje normalizaci laboratorních hodnot po ukončení užívání valproátu . Mechanismus této reakce není jasný, ale předpokládá se přímý toxický účinek kyseliny valproové na mitochondrie v proximálních tubulech .
Různé
Kyselina maleinová
V modelu Fanconiho syndromu vyvolaného podáváním kyseliny maleinové potkanům a psům je výrazně snížena aktivita Na+/K+-ATPázy v kůře ledvin . Význam těchto pozorování pro lidský Fanconiho syndrom je třeba ještě určit, ale generalizovaná proximální tubulární dysfunkce u Fanconiho syndromu by mohla být důsledkem generalizovaného defektu Na+ spřažených apikálních membránových transportérů, defektu bazolaterální Na+/K+-ATPázy nebo metabolických poruch, které snižují intracelulární koncentrace ATP .
Deferasirox
Onemocnění, jako je beta talasemie, srpkovitá anémie a myelodysplastické syndromy, vyžadují jako základní léčbu dlouhodobé krevní transfuze. Byly vyvinuty látky chelatující železo, které působí proti hromadění nebezpečných hladin železa. Hlavní látka, deferoxamin, vyžaduje pomalé kontinuální podávání subkutánní nebo intravenózní infuze pětkrát až sedmkrát týdně , což může vést k nedodržování pravidel. Deferasirox, který se podává perorálně podle dávkovacího schématu jednou denně, mnohem pravděpodobněji zajistí compliance, a proto je stále častěji předepisován hematology. Nefrotoxicita je však nejzávažnějším a nejčastějším nežádoucím účinkem léčby deferasiroxem a může se projevit jako akutní nebo chronický pokles GFR. Mohou být také přítomny rysy proximální tubulární dysfunkce .
Několik nedávných kazuistik a jedna studie spojují deferasirox s rozvojem Fanconiho syndromu u pacientů podstupujících terapii chelatací železa. V jedné retrospektivní studii Chuang et al , se u pěti z 57 pacientů s talasemií léčených deferasiroxem vyvinul Fanconiho syndrom. Autoři předpokládali, že deferasirox je toxičtější pro méně zralé ledvinové tubuly u mladších dětí ve srovnání s účinkem na dospělé pacienty studie, kteří byli vůči Fanconiho syndromu relativně odolní . Renální tubulární dysfunkce nesouvisela s dávkou deferasiroxu a snížení dávky nezlepšilo tubulární dysfunkci. Bylo navrženo několik mechanismů, včetně akumulace deferasiroxu v ledvinách, modulace hemodynamiky příliš rychlým odstraňováním železa a buněčné smrti závislé na železe, ale přesný mechanismus ještě nebyl objasněn .
Aminoglykosidy
U potkanů byla po expozici gentamicinu zaznamenána přítomnost glykosurie a aminoacidurie . Bylo hlášeno několik případů pacientů s Fanconiho syndromem vyvolaným aminoglykosidy . Ghiculescu a Kubler hlásili rozvoj Fanconiho syndromu u 53letého muže léčeného pro respirační infekce gentamicinem. U pacienta se vyvinula hypofosfatemie, hypokalcémie, hyperfosfaturie a aminoacidurie. Tyto poruchy elektrolytů přetrvávaly až do ukončení léčby gentamicinem, opakovaly se při opětovném podání gentamicinu a neupravily se ani při suplementaci vápníku a fosfátů .
Ve většině hlášených případů se změna v reabsorpci týkala převážně neutrálních aminokyselin a v menší míře kyselých aminokyselin .
V případě gentamicinu nedávné studie in vitro a in vivo provedené na buňkách LLCPK1 a také na tkáni myších ledvin ukázaly, že aminoglykosidová antibiotika snižují reabsorpci glukózy v ledvinové tkáni snížením mRNA, exprese proteinů a funkce glukózových transportérů závislých na sodíku v apikální membráně proximálního tubulu .
L-kationtové aminokyseliny
L-kationtové aminokyseliny, jako je L-lysin a L-arginin, mají hluboký inhibiční účinek na proximální reabsorpci HCO3- a mohou potenciálně způsobit proximální RTA .
Příjem L-lysinu byl popsán jako příčina Fanconiho syndromu . Bylo hlášeno několik případů Fanconiho syndromu u pacientů s lyzinurickou proteinovou intolerancí (LPI) , vzácnou autozomálně recesivní multiorgánovou poruchou, při které je defektní renální a střevní transport kationtových aminokyselin lysinu, argininu a ornitinu . To vede k velkému zatížení ledvinných tubulů L-lysinem. Většina příznaků LPI, nikoli však všechny, je spojována se sekundárním narušením močového cyklu v důsledku poruchy transportu kationtových aminokyselin. Příznaky obvykle začínají po odstavení dítěte, kdy dochází k odmítání krmení, zvracení a následnému neprospívání. U pacientů s LPI jsou stále častěji pozorovány dvě závažné komplikace, plicní alveolární proteinóza a onemocnění ledvin . Je zajímavé, že autoři nepovažovali intratubulární akumulaci lysinu za příčinu u pacienta s Fanconiho syndromem . To je podpořeno skutečností, že hyperlysinemie, autozomálně recesivní onemocnění charakterizované zvýšenou hladinou lysinu v krvi v důsledku mutace enzymu α-aminoadipové semialdehyd syntázy, je relativně benigní a nevede k Fanconiho syndromu . Místo toho autoři předpokládají, že příčinou dysfunkce proximálního tubulu u LPI je buď zmenšená resorpční plocha a snížená dostupnost transportních proteinů, nebo zvýšený zpětný únik solutů z proximálního tubulu .
Apremilast
Apremilast je inhibitor fosfodiesterázy 4 používaný při léčbě psoriázy a psoriatické artritidy. Ve zprávě popisující případ Fanconiho syndromu u pacienta léčeného apremilastem , se u pacienta dva týdny po zahájení léčby apremilastem objevila hypokalémie, hyperchloremická metabolická acidóza, nízká koncentrace kyseliny močové, pozitivní aniontová mezera v moči a proteinurie. Tyto abnormality ustoupily po přerušení léčby. Dva měsíce po první příhodě pacient znovu zahájil léčbu apremilastem, ale po 17 dnech se u něj objevily podobné abnormality. Podávání apremilastu bylo opět přerušeno a pacient se zotavil po .
Těžké kovy
Těžké kovy, jako je olovo, kadmium a rtuť, jsou údajně spojovány s proximální RTA a chronická expozice kadmiu údajně způsobuje Fanconiho syndrom . Kadmium se hromadí v proximálních tubulárních buňkách prostřednictvím receptorem zprostředkované endocytózy Cd vázaného na metalothionein (Cd-MT). Komplexy Cd-MT jsou degradovány v endozomech a lyzozomech, které uvolňují volný Cd2+ do cytosolu, kde vytváří reaktivní formy kyslíku a spouští kaskádu poškozujících buněčných dějů, které mohou způsobit generalizovanou proximální tubulární dysfunkci .
Fanconiho syndrom spojený se systémovým onemocněním
Získané příčiny Fanconiho syndromů jsou obvykle spojeny s rysy proximální RTA a zahrnují amyloidózu, mnohočetný myelom, paroxyzmální noční hemoglobinurii, transplantaci ledvin (tabulka 2) . Diskuse o těchto jednotlivých jednotkách přesahuje rámec tohoto přehledu.
.