The Cyclic AMP Pathway

1. Paolo Sassone-Corsi

1. Center for Epigenetics and Metabolism, School of Medicine, University of California, Irvine, California 9269

1. 通信： psc{at}uci.Com, Inc.edu

Most ACs (soluble bicarbonate-regulated ACs is the exception) is activated downstream from G-protein-coupled receptors (GPCRs) such as the β adrenoceptor by interactions of the αs subunit of the Gs protein (Alpha s).このようなGタンパク質が、Gsタンパク質と相互作用することにより、活性化される。 αsは、GPCRにアゴニストリガンドが結合すると、ヘテロ三量体のαβγGタンパク質複合体から放出される（例えば、, βアドレナリン受容体の場合はエピネフリン）、ACに結合し、活性化される。 ACの活性化の結果として生成されたcAMPは、いくつかのエフェクターを活性化することができ、その中で最もよく研究されているのがcAMP依存性プロテインキナーゼ（PKA）である（Pierce et al.2002）。

また、ACの活性はGiと結合するGPCRを刺激するリガンドによって阻害され、PDEによってcAMPが分解されることもある。 実際、ACとPDEの両方は、カルシウムシグナル（カルモジュリン、CamKII、CamKIV、カルシニューリンを介して）、他のGタンパク質のサブユニット（例えば、Gタンパク質）など、多数の他のシグナル経路（図2参照）によって正または負に制御される。 αi、αo、αqタンパク質、場合によってはβγサブユニット）、イノシトール脂質（PKCによる）、受容体チロシンキナーゼ（ERK MAPキナーゼとPKBによる）（Yoshimasaら1987； Bruceら2003； Goraya and Cooper 2005）などがある。 他の経路とのクロストークにより、シグナルの強度と細胞型特異性がさらに調節され、PKA自身によるフィードフォワードシグナルがPDE4を刺激する。

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図2.

cAMP/PKA pathway.

cAMP の主なエフェクターは3つある。 PKA、グアニン-ヌクレオチド交換因子（GEF）EPAC、環状ヌクレオチドゲートイオンチャネルです。 最もよく知られた標的であるプロテインキナーゼ（PKA）は、2つの調節（R）サブユニットと2つの触媒（C）サブユニット（両サブユニットにいくつかのアイソフォームがある）の対称的な複合体である。 Rサブユニット上の2つの部位にcAMPが結合し、Cサブユニットから解離することにより活性化される（Taylor et al.1992）。 Cサブユニットの触媒活性は、プロテインキナーゼ阻害剤（PKI）によって低下し、PKIはシャペロンとしても作用し、Cサブユニットの核外輸送を促進し、PKAの核機能を低下させることができる。 PKAアンカータンパク質（AKAP）は、PKAを特定のエフェクターや基質に近づけることで、cAMPシグナル伝達の特異性を高めている。 また、細胞内の特定の場所にPKAを配置し、AC（PKAの局所的な即時活性化）またはPDE（シグナル終了のための局所的な負のフィードバックループの形成）に固定することができる（Wong and Scott 2004）。

多くの細胞質および核タンパク質がPKAの基質として同定されている（Tasken et al.1997）。 PKAは、グリコーゲン合成を阻害し、グリコーゲンの分解を促進するグリコーゲン合成酵素およびホスホリラーゼキナーゼ、ならびに脂質合成を阻害するアセチルCoAカルボキシラーゼなど多数の代謝酵素をリン酸化している。 また、PKAは他のシグナル伝達経路も制御している。 例えば、ホスホリパーゼC（PLC）β2をリン酸化し、それによって不活性化する。 一方、MAPキナーゼを活性化し、この場合、PKAは抑制性チロシンホスファターゼ（PTP）のリン酸化と解離を促進する。 PKAはまた、RafとRhoの活性を低下させ、イオンチャネルの透過性を調節する。 さらに、様々なACおよびPDEの発現と活性を調節する。

PKAによる転写の制御は、主に転写因子であるcAMP-response element-binding protein（CREB）、cAMP-responsive modulator（CREM）、ATF1が直接リン酸化されることによって達成される。 リン酸化は、これらのタンパク質が標的遺伝子のcAMP応答要素（CRE）に結合したときに、転写コアクチベーターであるCREB結合タンパク質（CBP）およびp300と相互作用することを可能にするので、重要なイベントである（Mayer and Montminy 2001）。 CREM遺伝子はまた、強力な抑制因子ICERをコードしており、これはcAMP誘導転写を負にフィードバックする(Sassone-Corsi 1995)。 しかし、CREB、CREM、ATF1はすべて多くの異なるキナーゼによってリン酸化され、PKAは核内受容体を含む他の転写因子の活性にも影響を与えることができるため、その様相はより複雑であることに注意されたい。

ACを阻害したりPDE活性を刺激するシグナルによる負の調節に加えて、PKAの作用はPP1やPP2Aなどの特定のタンパク質ホスファターゼによって相殺される。 PKAは、I1やDARPP32のような特定のPP1阻害剤をリン酸化し活性化することによって、ホスファターゼ活性を負に制御することができる。 PKAが促進するリン酸化はまた、負のフィードバック機構の一部として、PP2Aの活性を増加させることができる。

cAMPのもう一つの重要なエフェクターはEPACであり、これは特定の小さなGTPase（例えば、Rap1）の活性化を促進するGEFである。 Rap1の主な機能は、インテグリン受容体を介した細胞接着を増加させることである（これがどのように起こるかは不明である）（Bos 2003）。

最後に、cAMPは環状ヌクレオチドゲートイオンチャネルのファミリーに結合し、その機能を調節することができます。 これらはカルシウムを伝導する比較的非選択的なカチオンチャネルである。 カルシウムはCaMおよびCaM依存性キナーゼを刺激し、その結果、ACおよびPDEの活性を調節することにより、cAMP産生を調節する（Zaccolo and Pozzan 2003）。 また、このチャネルはナトリウムとカリウムに対して透過性があり、電気的に活性な細胞では膜電位を変化させることができます。

謝辞

図2はFimia and Sassone-Corsi (2001) から引用した。

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