Abstract
Background. I leucociti contenuti nei globuli rossi confezionati allogenici (PRBC) sono la causa di alcune reazioni avverse associate alla trasfusione di sangue. La leucoriduzione consiste nell’eliminare i leucociti in tutti gli emoderivati al di sotto dei livelli di sicurezza stabiliti per ogni tipo di paziente. In questa revisione sistematica, valutiamo l’efficacia clinica della trasfusione di PRBC allogenici leucodepleti (LD) per prevenire infezioni e morte in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche cardiovascolari maggiori. Metodi. Abbiamo cercato studi randomizzati controllati (RCT), arruolando pazienti sottoposti a una procedura chirurgica cardiovascolare maggiore e trasfusi con LD-PRBC. I dati sono stati estratti e il rischio di bias è stato valutato secondo le linee guida Cochrane. Inoltre, l’analisi sequenziale dei trial (TSA) è stata utilizzata per valutare la necessità di condurre ulteriori trial. La qualità delle prove è stata valutata utilizzando l’approccio GRADE. Risultati. Sette studi hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità. La qualità delle prove è stata valutata come moderata per entrambi gli esiti. Il rapporto di rischio per la morte per qualsiasi causa confrontando il gruppo LD-PRBC rispetto al gruppo non-LD-PRBC era 0,69 (CI 95% = 0,53 a 0,90; I2 = 0%). Il rapporto di rischio per l’infezione negli stessi gruppi di confronto era 0,77 (CI 95% = da 0,66 a 0,91; I2 = 0%). La TSA ha mostrato un risultato conclusivo in questo risultato. Conclusioni. Abbiamo trovato prove che supportano l’uso di routine della leucodepletione nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico cardiovascolare maggiore che richiede una trasfusione di PRBC per prevenire la morte e l’infezione. Nel caso dell’infezione, l’evidenza dovrebbe essere considerata sufficiente e conclusiva e quindi ha indicato che ulteriori studi non sarebbero necessari.
1. Introduzione
La trasfusione di sangue è un intervento acuto attuato per risolvere condizioni di vita e di salute a breve termine. Il Packet Red Blood Cell (PRBC), preparato rimuovendo il plasma dal sangue intero, è tipicamente usato per trasfondere i pazienti anemici che richiedono l’infusione di globuli rossi (RBC) per ripristinare l’ossigenazione dei tessuti. Tuttavia, la trasfusione di PRBC è associata a un rischio crescente di eventi avversi infettivi e non infettivi, i più comuni dei quali sono le reazioni trasfusionali febbrili non emolitiche, l’alloimmunizzazione dell’antigene leucocitario umano (HLA) e la refrattarietà delle piastrine osservata nei pazienti multitrasfusi e la trasmissione di virus leucotropi. Una delle strategie comunemente usate per prevenire le complicazioni post-trasfusione è la leucodepurazione, cioè un processo attraverso il quale i globuli bianchi (WBC) vengono intenzionalmente ridotti di quasi il 99,99% a PRBC. Secondo gli standard attuali, i leucociti residui PRBC richiedono di essere <5 × 106 cellule per unità secondo la FDA o <1 × 106 cellule per unità secondo il Consiglio d’Europa .
Diversi studi si sono concentrati sui vantaggi di PRBC leucodepleti per la trasfusione in chirurgia cardiaca, chirurgia colorettale, chirurgia gastrointestinale e trapianto renale. La chirurgia cardiaca rappresenta una gran parte delle trasfusioni di sangue somministrate ogni anno. I tassi di trasfusione sono stati riportati dal 7,8% al 92,8% per la combinazione di bypass coronarico (CABG) chirurgia con valvola o altri interventi chirurgici importanti.
Anche se le trasfusioni di sangue sono necessarie nella chirurgia cardiovascolare maggiore, diversi studi hanno trovato che le trasfusioni di sangue hanno anche effetti deleteri. Considerando le ragioni di cui sopra, questo sottogruppo della popolazione chirurgica è di particolare interesse per l’analisi dell’efficacia e della sicurezza delle pratiche trasfusionali. Diversi studi hanno dimostrato che la chirurgia cardiaca è legata al trauma dei tessuti, al danno da ischemia-riperfusione e al contatto con la superficie del sangue. Queste impostazioni cliniche inducono effetti sistemici e il rilascio di mediatori infiammatori, che si suppone abbiano un ruolo nello sviluppo della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), della sindrome da disfunzione d’organo multipla (MODS), delle infezioni e delle complicazioni postoperatorie. Inoltre, in chirurgia cardiaca, PRBC sono frequentemente trasfusi e queste trasfusioni sono stati trovati per essere associato (dose-dipendente) con un aumento del rischio di infezioni postoperatorie e la mortalità dopo la chirurgia cardiaca. Non è chiaro quali siano i possibili meccanismi che chiariscono questa associazione, anche se si ipotizza che la presenza di leucociti allogenici nei PRBC giochi un ruolo fondamentale, probabilmente evolvendo nella risposta infiammatoria dopo la chirurgia cardiaca. A sostegno di questo ragionamento, Bilgin et al. hanno trovato maggiori concentrazioni di mediatori proinfiammatori (come IL-6 e IL-10) durante il periodo postoperatorio in pazienti con chirurgia valvolare cardiaca che ricevono trasfusioni di sangue contenenti leucociti allogenici rispetto alle trasfusioni di sangue impoverite di leucociti. Questo, a sua volta, sosterrebbe i potenziali benefici dell’uso di routine della trasfusione di PRBC leucodepleti nel contesto della chirurgia cardiaca per ridurre le complicazioni infettive.
Una revisione precedente ha riportato che non ci sono chiare prove a sostegno dell’efficacia di PRBC leucodepleti per prevenire il danno polmonare acuto legato alla trasfusione (TRALI) o ridurre la mortalità e le complicazioni infettive o non infettive in pazienti sottoposti a qualsiasi tipo di chirurgia. Tuttavia, è stata riscontrata una notevole eterogeneità nella stima in pool a causa dell’inclusione di diversi tipi di popolazioni (pazienti oncologici, traumatologici e cardiochirurgici) che potrebbe aver impedito l’individuazione di effetti benefici in alcuni sottogruppi particolarmente rilevanti di pazienti chirurgici. Pertanto, l’obiettivo di questa revisione è stato quello di valutare gli effetti della LD-PRBC in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche cardiovascolari maggiori, che hanno maggiori probabilità di subire perdite di sangue significative e di conseguenza hanno una probabilità molto più alta di ricevere trasfusioni di emoderivati.
2. Metodi
Abbiamo condotto una revisione sistematica di studi clinici randomizzati (RCT). Il protocollo è stato registrato in PROSPERO, un registro internazionale prospettico di protocolli di revisione sistematica (numero di registrazione: CRD42018103104).
2.1. Criteri di inclusione ed esclusione
Per essere inclusi nella revisione, gli studi dovevano soddisfare i seguenti criteri: studio controllato randomizzato condotto su pazienti di qualsiasi età sottoposti a una procedura chirurgica cardiovascolare maggiore (come la chirurgia valvolare, il bypass cardiaco e la riparazione dell’aneurisma), che richiedono PRBC allogenici, con lo scopo di confrontare LD-PRBC rispetto a non-LD-PRBC. Inoltre, gli studi dovevano riportare i risultati sulla morte per qualsiasi causa e l’infezione per qualsiasi causa (non specificata). Abbiamo escluso studi con altri disegni o che includevano pazienti trasfusi con altri componenti del sangue come intervento principale.
2.2. Strategia di ricerca
Abbiamo effettuato ricerche elettroniche sensibili nel Cochrane Injuries Group Specialized Register, nel Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, the Cochrane Library), MEDLINE (OVID 1946 ad oggi), EMBASE (Elsevier), LILACS, Clinical Trials register (http://www.clinicaltrials.gov), e WHO International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/). Abbiamo eseguito la ricerca più recente il 10 giugno 2018 (vedi materiale supplementare (disponibile qui) per i dettagli).
2.3. Screening, estrazione dei dati e valutazione del rischio di bias
Due autori di revisione hanno esaminato indipendentemente tutti i titoli e gli abstract recuperati dalla ricerca rispetto ai criteri di selezione e hanno ottenuto testi completi quando necessario. Tutte le decisioni di inclusione ed esclusione sono state prese per consenso. L’estrazione dei dati è stata eseguita in doppio e la valutazione del rischio di bias (RoB) degli studi inclusi, seguendo il metodo di valutazione basato sul dominio descritto nel Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
Come supporto per stabilire le nostre conclusioni sugli effetti della PRBC leucodepletata, abbiamo sviluppato una tabella “Summary of Findings” utilizzando l’approccio GRADE per valutare la qualità delle prove, secondo i metodi e le raccomandazioni descritte nel Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2.4. Analisi statistica
Abbiamo calcolato l’effetto del trattamento in pool per la morte per qualsiasi causa e l’infezione per qualsiasi causa per mezzo del rapporto di rischio (RR) con i corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI), utilizzando l’approccio del modello a effetti casuali per il pooling dei dati nella meta-analisi, che tiene conto dell’eterogeneità statistica tra gli studi e porta a una stima più conservativa dell’effetto. Abbiamo stimato l’eterogeneità statistica nella meta-analisi utilizzando la statistica I2. Tutte queste analisi sono state effettuate utilizzando RevMan 5.3.
Abbiamo utilizzato le analisi sequenziali degli studi (TSA) per stimare la dimensione dell’informazione richiesta per la morte per qualsiasi causa e l’infezione per qualsiasi causa, al fine di ridurre il rischio di errori casuali nelle nostre conclusioni e nel calcolo della dimensione dell’informazione richiesta per una meta-analisi. Questa analisi rende disponibile una soglia statistica aggiustata per i benefici, i danni o l’inutilità prima che sia stata raggiunta la dimensione dell’informazione richiesta. Usando questo metodo, abbiamo mirato a controllare il rischio di errori di tipo I e di tipo II dovuti a dati scarsi e a test ripetitivi di dati in accumulo.
3. Risultati
3.1. Risultati della ricerca della letteratura
All’inizio abbiamo identificato 7.999 record dalle strategie di ricerca aggiornate fino a giugno 2018 e altri quattro da altre fonti. Dopo aver rimosso i duplicati, 4.022 sono stati vagliati manualmente e 3.993 record sono stati esclusi per titolo e abstract. Abbiamo esaminato il testo completo di 29 studi, 22 dei quali sono stati esclusi. Infine, solo sette RCT con 3.154 partecipanti sono stati inclusi nell’analisi qualitativa e quantitativa di questo rapporto (Figura 1).
3.2. Caratteristiche degli studi inclusi
Due dei sette studi inclusi avevano solo abstract disponibili. Tre studi sono stati condotti nei Paesi Bassi (60%). Tutti gli studi hanno incluso pazienti adulti, con età media superiore ai 60 anni. Il processo di leucodepurazione è stato descritto solo in tre dei sette studi, utilizzando tre diversi criteri (1,2 ± 1,4 × 106, 5 × 106, o 0,15 ± 0,02 × 106, leucociti per unità) .
La dimensione del campione per i pazienti trasfusi variava da 38 a 304 (media 189) per il gruppo leucodepresso e da 31 a 303 (media 207) per il gruppo di confronto. Nello studio di van Hilten 2004, abbiamo incluso solo i pazienti sottoposti a riparazione di aneurisma, escludendo la chirurgia oncologica gastrointestinale. Dallo studio van de Watering 1998, abbiamo incluso il gruppo conservato-filtrato (SF) all’interno del gruppo leucodepleto e il gruppo di cellule confezionate (PC) nel gruppo di confronto. La tabella 1 descrive le caratteristiche principali degli studi inclusi. Per quanto riguarda il rischio di bias, la maggior parte degli studi è stata valutata come “rischio non chiaro” per quanto riguarda il bias di selezione (generazione di sequenza casuale e occultamento dell’assegnazione) a causa della mancanza di dettagli nel rapporto dello studio. Solo uno studio è stato valutato a “basso rischio” di bias per il mascheramento dei partecipanti, del personale e dei valutatori di risultato. Abbiamo considerato i dati di risultato mancanti mostrati in van Hilten 2004 come aventi un “alto rischio” di bias, a causa del fatto che le perdite sono probabilmente collegate agli esiti principali. Inoltre, tre studi sono stati considerati a “rischio non chiaro” di altri bias.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
RBCs = globuli rossi. LD: gruppo leucodepleto; C: gruppo di confronto.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.3. Obiettivo Morte per qualsiasi causa
Abbiamo condotto un’analisi TSA per determinare l’affidabilità di uno dei risultati di questa revisione sistematica: la morte per qualsiasi causa (Figura 3). La TSA di LD-PRBC rispetto al controllo non-LD-PRBC ha indicato che la dimensione ottimale delle informazioni necessarie per rilevare in modo affidabile un effetto plausibile era di 5.187 pazienti. Tuttavia, finora erano stati raccolti 2.771 (53,4%) pazienti. La curva z cumulativa di tutti i trial ha attraversato il confine tradizionale ma non ha attraversato il confine del monitoraggio sequenziale dei trial. La TSA α-spesa aggiustata 95% CI si è sovrapposta a nessun effetto (RR 0,49 e RR 1,02, rispettivamente); quindi, la TSA ha dato un risultato inconcludente sul vero effetto della LD-PRBC nel prevenire la morte per qualsiasi causa. Pertanto, per l’esito della morte per qualsiasi causa, sono necessari più RCT (Figura 3). Secondo i criteri GRADE, la qualità delle prove era da moderata a bassa (Tabella 2).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Il rischio nel gruppo di intervento (e il suo intervallo di confidenza al 95%) è basato sul rischio assunto nel gruppo di confronto e sull’effetto relativo dell’intervento (e il suo IC al 95%). CI: intervallo di confidenza; RR: rapporto di rischio. La certezza complessiva dell’evidenza dovrebbe essere valutata per ogni risultato importante usando quattro o tre categorie (come alto, moderato, basso e/o molto basso) e definizioni per ogni categoria che siano coerenti con le definizioni usate dal GRADE Working Group. aDowngraded perché uno studio ha un alto rischio di bias a causa di attrition bias; un altro studio ha altri rischi di bias ad alto rischio di bias; tre studi hanno un rischio di bias non chiaro nella generazione e nell’occultamento dell’assegnazione della sequenza casuale. bDowngraded a causa di alto rischio di bias; uno studio ha alto rischio di bias a causa di attrition bias; un altro studio ha alto rischio di bias in una sequenza casuale; cinque studi hanno rischio non chiaro di bias nella generazione e nell’occultamento dell’allocazione della sequenza casuale.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.4. Obiettivo infezione
Abbiamo condotto la TSA per determinare l’affidabilità di uno degli esiti di questa revisione sistematica: infezione da qualsiasi causa. La TSA di LD-PRBC rispetto a non-LD-PRBC ha indicato che la dimensione ottimale delle informazioni necessarie per rilevare in modo affidabile un effetto plausibile era di 1.315 pazienti. Tuttavia, i dati accumulati di 1.852 partecipanti costituivano più del 100% della dimensione ottimale dell’informazione calcolata. La curva z cumulativa di tutti i trial ha attraversato il confine tradizionale e il confine del monitoraggio sequenziale dei trial. La TSA α-spesa aggiustata al 95% CI, non si è sovrapposta alla zona di nessun effetto (RR 1,0), ed è compatibile con un potenziale beneficio (RR 0,65 e RR 0,93, rispettivamente); quindi, la TSA ha dato un risultato conclusivo sul vero effetto della LD-PRBC nel prevenire l’infezione da qualsiasi causa. Pertanto, per l’esito dell’infezione da qualsiasi causa, non sono necessari altri RCT (Figura 5). Secondo i criteri GRADE, la qualità delle prove era moderata (Tabella 2).
4. Discussione
In questa revisione sistematica, abbiamo dimostrato che i pazienti sottoposti a un intervento cardiovascolare maggiore che sono stati trasfusi con LD-PRBCs potrebbero beneficiare di una diminuzione del rischio di infezioni e morte per qualsiasi causa. La certezza per il primo risultato è moderata secondo la qualità delle prove disponibili, ma conclusiva secondo l’analisi TSA. Per quanto riguarda l’esito successivo, la certezza del risultato è anche moderata ma non così conclusiva come per il primo risultato.
Sono state effettuate in precedenza diverse revisioni e meta-analisi sulle infezioni postoperatorie e sulla morte legate alla leucoriduzione degli emoderivati. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, non sono ancora state pubblicate revisioni sistematiche o meta-analisi con TSA focalizzate specificamente in pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare maggiore. Tuttavia, è importante sottolineare che numerosi studi hanno cercato di dimostrare il beneficio della riduzione dei leucociti dai concentrati di globuli rossi in diversi scenari.
Una revisione sistematica Cochrane pubblicata in precedenza che confronta LD-PRBC con non-LD-PRBC in tutti i tipi di pazienti chirurgici che richiedono una trasfusione, ha mostrato una diminuzione non significativa del rischio di infezione (10 studi con 6.709 pazienti) e di mortalità per tutte le cause (9 studi con 6.485 pazienti). Tuttavia, questi risultati sono stati limitati da una significativa eterogeneità. Questi risultati contraddicono i nostri risultati in parte perché la popolazione inclusa in quella revisione era molto eterogenea che può aver nascosto l’effetto dell’intervento in specifici sottogruppi di interesse. Al contrario, il nostro studio era specificamente focalizzato su pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare maggiore. Questo intervento è stato correlato a un maggiore volume di PRBC trasfuso per paziente rispetto alla chirurgia colorettale e gastrointestinale, così come il fatto che i leucociti vengono trasfusi a un sistema infiammatorio già attivato causato dal bypass cardiopolmonare. Quindi, è ragionevole supporre che i danni potenziali dell’uso di non-LD-PRBC sono più alti che in altri scenari chirurgici.
Al contrario, i risultati di altre revisioni sistematiche sono in accordo con i nostri risultati. Una revisione sistematica ha mostrato una riduzione del 50% del rischio di infezione postoperatoria, e un’altra che analizza “solo i pazienti che hanno ricevuto la trasfusione” ha trovato una riduzione statisticamente significativa del 40% del rischio di infezione postoperatoria, ma una riduzione non significativa sulla mortalità. Tuttavia, queste due revisioni hanno diverse limitazioni. Hanno incluso studi che hanno usato altri componenti del sangue oltre alle cellule LD-PRBC come intervento, così come studi non randomizzati. Inoltre, l’eterogeneità tra gli studi non è stata presa in considerazione, e il rischio di distorsione degli studi inclusi non è stato adeguatamente valutato. Inoltre, alcuni studi rilevanti non sono stati inclusi, e i pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare maggiore non sono stati valutati in modo indipendente. Infine, nessuna delle suddette revisioni ha eseguito un’analisi sequenziale dei trial, al fine di controllare i rischi di errori di tipo I e di tipo II dovuti alla scarsità dei dati e alla ripetizione dei test sui dati accumulati in tutte le meta-analisi calcolate.
L’applicabilità di queste prove alla pratica clinica quotidiana è limitata per diversi motivi. In primo luogo, la validità esterna può essere limitata ai pazienti sottoposti alle stesse procedure di chirurgia cardiovascolare maggiore che sono state incluse in questa revisione. In secondo luogo, gli studi identificati non hanno riportato adeguatamente diversi fattori relativi alle pratiche di trasfusione di RBC che devono essere considerati quando si interpretano i risultati, come l’uso di piastrine LD o non-LD come cointervento, i tempi di LD (pre-post conservazione) e il tipo di filtro utilizzato, tra gli altri fattori. In terzo luogo, il numero di unità trasfuse nella chirurgia cardiovascolare maggiore è massiccio nella maggior parte dei casi rispetto ad altri contesti clinici trasfusionali chirurgici e non, e quindi, i pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare maggiore possono soffrire di una complicazione post-trasfusione è più probabile. Infine, gli studi hanno riportato definizioni diverse per le infezioni, e la mortalità è stata valutata in periodi di tempo diversi (30 giorni, 60 giorni, 90 giorni e fino a dodici mesi).
La maggior parte dei paesi sviluppati attualmente raccomanda la LD-PRBC universale. Tuttavia, gli alti costi associati a questa procedura, come i costi diretti della LD-PRBC e altri costi associati (ad esempio, i costi associati al mantenimento di inventari doppi di PRBC leucodepleti e non leucodepleti), meritano particolare attenzione. Come principale punto di forza di questo rapporto, abbiamo applicato la metodologia di revisione sistematica Cochrane in tutto il processo. Tuttavia, nonostante il nostro sforzo di includere tutti gli studi pubblicati che valutano la LD-PRBC per la prevenzione delle infezioni e della morte per qualsiasi causa nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare maggiore, è possibile che non tutti gli studi siano stati identificati. Gli studi Bilgin 2004 e Connery 2005 hanno riportato l’uso di piastrine come cointervento, che potrebbe intervenire come confonditore nelle analisi. Lo studio Kremke et al. ha concluso che la trasfusione di piastrine nel CABG non è associata a un aumento della mortalità postoperatoria; al contrario, lo studio Mangano ha osservato una forte relazione tra la trasfusione perioperatoria di piastrine e un aumento della mortalità postoperatoria. L’effetto delle piastrine sulla chirurgia cardiovascolare maggiore non è ancora chiaro; tuttavia, abbiamo deciso di includere gli studi con l’uso di piastrine a causa della loro pratica comune, e consigliamo di analizzare questa variabile negli studi futuri. Il piccolo numero di studi identificati nella nostra revisione solleva la preoccupazione di bias di pubblicazione. Tuttavia, abbiamo dimostrato con l’analisi TSA che non è necessario condurre ulteriori RCT per dimostrare gli effetti benefici in termini di prevenzione delle complicazioni delle infezioni.
5. Conclusioni
C’è una chiara evidenza a sostegno dell’uso di routine della leucoriduzione nei pazienti sottoposti a una procedura chirurgica cardiovascolare maggiore per prevenire le infezioni da qualsiasi causa. Sulla base dell’analisi TSA, non è necessario condurre più RCT per valutare gli effetti sulla riduzione del rischio di complicazioni da infezione. La qualità delle prove è moderata per questo risultato e quindi anche la certezza. Per quanto riguarda la morte per qualsiasi causa, è stato osservato anche un effetto benefico della LD-PRBC nei pazienti sottoposti a una procedura chirurgica cardiovascolare maggiore, ma sono necessari più RCT per confermare i nostri risultati. Ulteriori ricerche potrebbero essere giustificate specificamente in quei paesi a medio e basso reddito in cui la LD-PRBC non è stata ancora implementata universalmente e/o dove i costi della procedura potrebbero essere una barriera.
Discorso
Daniel Simancas-Racines è un candidato al dottorato presso il Dipartimento di pediatria, ginecologia e ostetricia e medicina preventiva, Universitat Autònoma de Barcelona, Spagna.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse relativi alla pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto dall’Universidad UTE.
Materiale supplementare
Appendice 1: strategia di ricerca dettagliata. (Materiali supplementari)
.