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Lavorò nel teatro regionale e nel 1972, lavorò come assistente di volo con la Eastern Airlines, con sede a San Juan, Porto Rico. Si trasferì a New York nel 1973.
Moore scelse “Berenger” come suo nome professionale dopo che fu costretto a cambiare il suo cognome professionalmente, poiché c’era già un “Tom Moore” nella Actors’ Equity Association.
Berenger lavorò in soap opera ed ebbe un ruolo da protagonista come avvocato Tim Siegel in One Life to Live. Il suo debutto cinematografico fu il protagonista di Rush It (1976), un film indipendente. Nel 1977, ebbe un piccolo ruolo come assassino della protagonista (interpretata da Diane Keaton) in Looking for Mr. Goodbar basato sull’omicidio della maestra Roseann Quinn. Nel 1978, ebbe un ruolo da protagonista in In Praise of Older Women per la Avco-Embassy Pictures. Nel 1979, interpretò Butch Cassidy in Butch and Sundance: The Early Days, un ruolo che ha ottenuto in parte a causa della sua somiglianza con Paul Newman, che ha interpretato il personaggio in Butch Cassidy and the Sundance Kid (1969).
Berenger ha recitato in diversi film significativi negli anni ’80, tra cui The Big Chill (1983), Eddie and the Cruisers (1983), Platoon (1986), Someone to Watch Over Me (1987), Shoot to Kill (1988), e Major League (1989). Nel 1986, ha ricevuto una nomination agli Oscar per la sua interpretazione del sergente maggiore Barnes in Platoon (questa performance gli è valsa un Golden Globe Award come “Miglior attore non protagonista”). Un ruolo per il quale è diventato noto è quello di Thomas Beckett, il protagonista del film Sniper della metà degli anni ’90 (che sarebbe poi stato seguito da sei sequel, con Berenger nel ruolo di protagonista per quattro). Altri film degni di nota di quel periodo in cui ha recitato sono Born on the Fourth of July (1989), Shattered (1991), Sliver (1993) e Chasers (1994). Quando in un’intervista del 1999 gli fu chiesto di nominare il suo film preferito tra quelli in cui aveva recitato, Berenger disse che era troppo difficile scegliere, ma che quello che aveva guardato più spesso era il film del 1993 Gettysburg, dove interpretava il ruolo del generale James Longstreet.
Ha istituito il Tom Berenger Acting Scholarship Fund nel 1988 per premiare gli studenti di teatro per l’eccellenza nella performance.
In anni più recenti, Berenger ha continuato ad avere una carriera di attore attivo nel cinema e nella televisione, anche se spesso a livello di supporto. Una delle sue apparizioni televisive più notevoli è stata in Cheers, nella sua ultima stagione, come l’interesse amoroso di Rebecca Howe, l’idraulico operaio, per il quale è stato nominato per un Emmy Award per “Outstanding Guest Actor in a Comedy Series”. Ha anche iniziato una carriera come produttore negli anni ’90. Berenger ha co-prodotto la miniserie Rough Riders del 1997, interpretando anche il ruolo di Theodore Roosevelt.
Berenger è stato visto anche nella grafica della scatola e nei contenuti promozionali di Delta Force della Novalogic: Black Hawk Down, dato che i suoi ruoli in Sniper 2 e Sniper 3 erano molto simili a quelli scelti per la grafica del gioco. Ha recitato nella versione mini-serie di Stephen King’s Nightmares & Dreamscapes, nel ruolo di un celebre autore che si rende conto che il quadro deformato che ha recentemente acquistato è vivo con illustrazioni di imminente destino per lui in “The Road Virus Heads North”. Berenger recita al fianco di Armand Assante e Busta Rhymes nel thriller drammatico Breaking Point, che ha avuto un’uscita limitata a partire da dicembre 2009.
Berenger è apparso nel thriller fantascientifico Inception del 2010 con Leonardo DiCaprio e Cillian Murphy, dove ha interpretato un dirigente d’azienda che ha fatto da mentore ed è stato socio del padre del personaggio di Murphy. È stato il suo primo ruolo cinematografico importante dopo Training Day nel 2001. Nel 2012 è apparso nella miniserie televisiva Hatfields & McCoys nel ruolo di Jim Vance, zio del protagonista Devil Anse Hatfield (interpretato da Kevin Costner). Il 23 settembre 2012 Berenger ha guadagnato un Primetime Emmy Award per l’Outstanding Supporting Actor in a Miniseries or a Movie per questo ruolo.