Le categorie di test determinate da questi parametri aiutano a identificare e dare priorità alle politiche di test farmacogenetici in diversi contesti clinici. L’uso appropriato di un test si basa sul potenziale del test di migliorare il risultato del trattamento e il suo rapporto costo-efficacia (i test che sono richiesti per l’uso di un particolare farmaco come indicato sull’etichetta del farmaco sono a priori parte del processo di trattamento farmacologico). Ulteriori preoccupazioni sorgono nei test per le variazioni ereditarie.
In generale, le questioni politiche che coinvolgono i test farmacogenetici per le varianti acquisite sono probabilmente simili alle questioni sollevate con qualsiasi altro biomarcatore clinico utilizzato per caratterizzare lo stato della malattia. Per definizione, questo test avviene dopo la diagnosi, allo scopo di identificare i sottotipi di malattia attraverso l’analisi del tessuto della malattia. Si possono citare altri test simili al test di mutazione EGFR dei tumori polmonari non a piccole cellule: per esempio, il rilevamento dell’amplificazione genetica del gene ERBB2 (noto anche come HER2/NEU) nelle biopsie del cancro al seno fornisce indicazioni cliniche sull’uso del farmaco mirato trastuzumab (Herceptin).19
Anche i test dei patogeni sarebbero considerati nella categoria dei test per un cambiamento genetico acquisito. Per esempio, i test di resistenza al virus dell’immunodeficienza umana possono informare la selezione di quali farmaci antiretrovirali usare.20
Ovviamente, questi test non fornirebbero rischi maggiori di altri test non genetici usati per caratterizzare un agente infettivo per affinare ulteriormente la scelta del trattamento (per esempio, un test di sensibilità agli antibiotici su una coltura polmonare da un paziente con polmonite). Come i test per i cambiamenti acquisiti nei tessuti della malattia, i test sui patogeni non fornirebbero informazioni sul rischio accessorio o informazioni sul rischio ereditario perché qualsiasi informazione sul rischio sarebbe collegata direttamente alla malattia (infezione) e non all’individuo. I potenziali rischi psicosociali associati alla natura della malattia non sarebbero maggiori rispetto ad altri test patogeni non genetici.
Informazioni accessorie
I test farmacogenetici possono divulgare informazioni sul rischio non correlate o non informative sul trattamento corrente.3,7,8 Sebbene sia possibile rilevare varianti ereditarie in campioni di tessuto tumorale, esse saranno rare rispetto alle mutazioni acquisite e distinguerle richiederebbe test di conferma. Informazioni sulla prognosi possono essere rivelate dal test farmacogenetico, ma queste informazioni saranno di solito rilevanti per le opzioni di trattamento, come nel caso del test per l’amplificazione HER2/NEU.19
Al contrario, il test per le varianti ereditarie può comportare un rischio sostanziale di informazioni accessorie. Per esempio, una variante nel gene della proteina legante il nucleotide guanina beta polipeptide 3 (GNB3) può predire la risposta agli antidepressivi.21 Anche se il test GNB3 potrebbe aiutare a guidare la selezione dei farmaci, fornirebbe anche informazioni sul rischio di ipertensione essenziale22 e diabete di tipo 2.23 La variante A1/A2 del gene del recettore della dopamina D2 (DRD2) è stata associata alla risposta al bupropione e alla terapia sostitutiva con nicotina24 ; inoltre, alcuni studi suggeriscono un’associazione con il rischio di alcolismo.25 La variante E4 del gene APOE è associata alla risposta al warfarin26 e alle statine27 , nonché al morbo di Alzheimer28 e alle malattie coronariche.29 Le informazioni accessorie fornite in questi esempi possono essere sgradite o stigmatizzanti e potrebbero essere un motivo per non effettuare il test o addirittura per escludere alcune varianti genetiche dai pannelli di test, a meno che le informazioni farmacogenetiche non siano ritenute fondamentali per una terapia farmacologica sicura o efficace. La proporzione di test farmacogenetici che produrranno tali informazioni non è chiara, ed è ampiamente sotto studiata. Tuttavia, uno studio ha riportato che più di un terzo delle 42 varianti farmacogenetiche ereditate esaminate erano associate a una malattia non correlata all’indicazione farmacogenetica.30
Il rischio maggiore di informazioni accessorie si verificherà probabilmente con un profilo farmacogenetico prospettico. Questo approccio di test comporta la misurazione di molte varianti geniche per informare le future decisioni di trattamento, amplificando il potenziale di informazioni accessorie sul rischio. Inoltre, il danno delle informazioni accessorie può verificarsi in qualsiasi momento dopo l’esecuzione del test, mentre i benefici si verificheranno solo in un momento imprecisato del futuro, quando le informazioni del profilo saranno utilizzate per informare il trattamento farmacologico.
Il potenziale di informazioni accessorie è rilevante nel determinare le linee guida pratiche e le procedure di consenso informato per i test farmacogenetici. Per estensione, l’indagine sul potenziale di informazioni accessorie clinicamente rilevanti è una componente importante della valutazione dei test farmacogenetici, per assicurare che le informazioni su questa proprietà del test siano disponibili per i politici. La validità e l’utilità delle informazioni accessorie devono essere soppesate rispetto alla validità e all’utilità delle informazioni farmacogenetiche previste. Se le prove a sostegno delle associazioni di malattie accessorie sono scarse, la questione può non essere di interesse significativo alla luce del beneficio del test per guidare la selezione del trattamento o prevenire le risposte avverse. Un attento esame è particolarmente importante quando una variante è proposta per l’inclusione in un profilo farmacogenetico.
Consenso informato/consulenza genetica
La portata delle informazioni necessarie ai pazienti per consentire un consenso adeguatamente informato dipende dai potenziali rischi dei test. Con i test per le variazioni ereditarie, il potenziale per le informazioni sui rischi accessori diventa un fattore importante nel considerare la portata appropriata del consenso informato. Quando è probabile che il test riveli rischi clinicamente importanti non collegati allo scopo del test, dovrebbe essere considerato un processo di consenso informato esplicito e formale, mentre in assenza di tali informazioni, l’incorporazione del test farmacogenetico sotto un consenso generale per la cura può essere ragionevole.
Sulla questione del consenso informato si basa la questione di chi è meglio in grado di informare i pazienti dei rischi e dei benefici associati ai test farmacogenetici.
I test farmacogenetici probabilmente non sarebbero fattibili in molti contesti clinici se la consulenza genetica fosse raccomandata o richiesta di routine; l’adesione sarebbe probabilmente scoraggiata, i costi aumenterebbero e una forza lavoro già limitata sarebbe ulteriormente messa sotto pressione. Eppure alcuni test possono generare informazioni complesse sul rischio che richiederebbero una consulenza dettagliata prima del test per assicurare il consenso informato. Questa preoccupazione sottolinea la necessità di considerare requisiti formali di consulenza per alcuni test in modo che i rischi siano adeguatamente divulgati al paziente; la consulenza potrebbe essere fornita da professionisti della genetica o da altri medici che hanno ricevuto un’adeguata formazione professionale come parte dell’introduzione dei test farmacogenetici.8
Tempistica dei test farmacogenetici
Con i test utilizzati per migliorare la cura attuale, la tempistica dei test si pone principalmente come una questione sull’efficacia del protocollo di test, in particolare se il tempo di esecuzione del test è sufficientemente rapido per informare le decisioni di trattamento. Tuttavia, per il profilo farmacogenetico prospettico, la tempistica ha implicazioni più ampie. Si possono immaginare diversi scenari possibili: un profilo farmacogenetico potrebbe essere eseguito di routine come parte delle cure pediatriche; offerto come parte delle cure primarie di routine per gli adulti; o offerto la prima volta che un individuo richiede una terapia farmacologica per la quale è probabile che il test farmacogenetico sia utile.
Il profilo farmacogenetico dei bambini solleva particolari preoccupazioni etiche riguardo al beneficio di test precoci in assenza di un beneficio immediato e al potenziale di informazioni accessorie.31 In generale, i test genetici non sono raccomandati per i bambini a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi per la salute immediata del bambino, in gran parte perché il bambino non può partecipare pienamente al processo di consenso informato.32 Un bambino con una malattia cronica potrebbe trarre maggiore beneficio da un test farmacogenetico prospettico rispetto a un bambino sano. Se il trattamento farmacologico è richiesto per un bambino, il test farmacogenetico pertinente alla cura corrente può essere l’opzione preferita.31
Inoltre, diverse aziende offrono il profilo farmacogenetico direttamente ai consumatori, permettendo loro di decidere quando il test è più appropriato per loro. Nonostante la flessibilità offerta da queste aziende e la possibilità di essere testati senza che i risultati vengano inseriti nella cartella clinica per proteggere la privacy del paziente, l’interpretazione del test e l’aggiustamento appropriato del trattamento farmacologico richiedono rispettivamente competenze professionali e la considerazione di ulteriori misurazioni cliniche. Pertanto, il beneficio dei test diretti al consumatore può essere superato dalla limitata applicazione dei risultati dei test.
Salvataggio/recupero/portabilità dei risultati dei test
Salvataggio, recupero e portabilità delle informazioni farmacogenetiche è anche una preoccupazione maggiore per i test farmacogenetici delle varianti ereditarie, in particolare quelli ordinati per la cura futura, che per le varianti acquisite. Più in anticipo sul trattamento viene eseguito il test, maggiore è la necessità di un sistema di archiviazione e recupero efficace e sicuro. Poiché l’uso delle informazioni sulle varianti ereditarie si estende per tutta la vita di un individuo, il profilo farmacogenetico di un individuo deve essere memorizzato in modo sicuro ma facilmente recuperabile quando necessario. Una soluzione efficace sia per il recupero che per la protezione della privacy sarà un prerequisito per utilizzare i test farmacogenetici come parte delle cure preventive di routine.
I risultati dei test farmacogenetici diventeranno parte della cartella clinica del paziente, con accesso a queste informazioni protetto dalle leggi sulla privacy medica, compreso l’Health Insurance Portability and Accountability Act e qualsiasi legge o regolamento statale pertinente. In genere, più fornitori che si prendono cura del paziente condividono queste informazioni. Per esempio, quando un paziente diabetico viene trattato per insufficienza vascolare, il fornitore di cure primarie, l’endocrinologo e il cardiologo hanno probabilmente tutti accesso alla cartella e alle informazioni del paziente. Opportunamente, né l’Health Insurance Portability and Accountability Act né la maggior parte delle leggi statali vietano la condivisione delle informazioni mediche tra i fornitori di trattamento; i benefici dei test farmacogenetici sarebbero diminuiti se non fossero prontamente disponibili ogni volta che i farmaci sono stati prescritti.
Come risultato, la portabilità è una preoccupazione importante per le informazioni derivate dai test farmacogenetici per le varianti ereditarie sia per la cura attuale che per quella futura. I benefici di queste informazioni derivano in parte dalla loro rilevanza per molte classi di farmaci di cui un paziente può avere bisogno nel corso della sua vita; la non divulgazione o l’incapacità di recuperare le informazioni farmacogenetiche può comportare test ridondanti o risposte avverse se altri medici non sono a conoscenza della predisposizione genetica di un paziente. Questa situazione può verificarsi quando un test farmacogenetico viene ordinato per assistere il trattamento in una specifica situazione clinica e il risultato del test non è disponibile per un diverso medico curante per una condizione successiva. Il paziente potrebbe non sapere di informare il secondo medico del risultato del test farmacogenetico poiché potrebbe non essere a conoscenza della sua rilevanza per una diversa classe di farmaci.
Un approccio per facilitare la portabilità delle informazioni farmacogenetiche sarebbe quello di sviluppare meccanismi che rendono facile per i pazienti portare queste informazioni con loro. Una registrazione elettronica digitale potrebbe essere memorizzata su una scheda a banda magnetica o in un database online protetto da password ma accessibile ai professionisti della salute a cui il paziente ha dato il permesso.
Un altro approccio potrebbe coinvolgere la pratica farmaceutica. L’accesso dei farmacisti alle informazioni farmacogenetiche del paziente potrebbe garantire la revisione di queste informazioni prima che la prescrizione venga compilata.33 I farmacisti svolgono già un ruolo importante nell’assicurare la sicurezza della terapia farmacologica, valutando le potenziali interazioni farmacologiche avverse quando viene prescritto un nuovo farmaco e fornendo informazioni sulle sostituzioni appropriate per i pazienti con allergie ai farmaci e farmaci concomitanti che dovrebbero essere evitati. In alcuni contesti clinici, lo scopo della pratica del farmacista si è ampliato per includere l’identificazione di terapie alternative per ridurre i costi o aumentare la sicurezza (ad esempio, evitare le interazioni farmaco-farmaco), così come altri servizi come il case management per i pazienti con regimi farmacologici complessi.34,35 I farmacisti hanno anche assunto più ampie responsabilità di salute pubblica in alcuni contesti, compresa la fornitura di vaccinazioni, lo screening sanitario (ad esempio, pressione sanguigna, densità ossea), e, in alcuni stati, l’autorità prescrittiva per somministrare la contraccezione di emergenza. Nonostante il successo della pratica estesa della farmacia in alcune istituzioni, in gran parte in ambienti di ricovero, la struttura di un’appropriata partnership collaborativa tra farmacista e medico non è ancora ben definita e merita un’ulteriore esplorazione con l’aumento dell’uso dei test farmacogenetici.36