Terapia empirica della febbre neutropenica: Regimi di terapia empirica

Sfondo

La neutropenia è definita come una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 500/µL, o inferiore a 1000/µL con un calo previsto a meno di 500/µL nel periodo di 48 ore successivo. La febbre neutropenica è una singola temperatura orale di 38.3º C (101º F) o una temperatura superiore a 38.0º C (100.4º F) sostenuta per più di 1 ora in un paziente con neutropenia.

Sulla valutazione iniziale, ogni paziente dovrebbe essere valutato per il rischio di complicazioni da infezione grave. Una valutazione appropriata del rischio può determinare il tipo di terapia empirica (orale o endovenosa), la durata della terapia antibiotica e la determinazione del ricovero rispetto alla gestione ambulatoriale. I pazienti sono classificati in gruppi ad alto e basso rischio.

I pazienti ad alto rischio sono quelli con uno qualsiasi dei seguenti fattori:

Neutropenia anticipata, prolungata (>durata 7 giorni) e profonda (ANC < 100/µL) dopo la chemioterapia citotossica
Comorbidità mediche significative, inclusi ipotensione, polmonite, dolore addominale di nuova insorgenza o cambiamenti neurologici

I pazienti a basso rischio sono quelli con le seguenti caratteristiche:

Previsto breve (< 7-d) periodo di neutropenia
ANC maggiore di 100/µL e conta assoluta dei monociti maggiore di 100/µL
Risultati normali sulla radiografia del torace
Stato ambulatoriale al al momento della comparsa della febbre
Nessuna malattia acuta associata
Nessuna insufficienza epatica o renale
Prove precoci di recupero del midollo osseo

I pazienti ad altopazienti a rischio dovrebbero essere ricoverati in ospedale per una terapia empirica e una stretta osservazione.

I pazienti a basso rischio possono essere candidati alla terapia empirica orale e possono qualificarsi per la gestione ambulatoriale. Tuttavia, questi pazienti richiedono un monitoraggio e una valutazione ambulatoriale molto stretti. Dovrebbero essere visti in ufficio ogni giorno per almeno 72 ore.

La classificazione formale del rischio può essere eseguita sulla base del sistema di punteggio della Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC).

I regimi empirici per la febbre neutropenica sono delineati di seguito, compresi i regimi per pazienti a basso e alto rischio e i regimi per i casi in cui la febbre persiste dopo 3-5 giorni.

Pazienti a basso rischio

I regimi includono i seguenti:

Amoxicillina-clavulanato 500 mg/125 mg PO q8h più ciprofloxacina 500 mg PO q12h
Moxifloxacina 400 mg PO al giorno
Se allergico alla penicillina, sostituire clindamicina 300 mg PO q6h con amoxicillina-clavulanato

Pazienti ad alto rischio

Monoterapia di prima linea: Questo deve includere un agente con attività antipseudomonale. I chinoloni e gli aminoglicosidi non sono accettabili come monoterapia. I seguenti antibiotici sono appropriati come monoterapia:

Piperacillina-tazobactam 4.5 g IV q6h o
Cefepime 2 g IV q8h o
Meropenem 1 g IV q8h o
Imipenem-cilastatina 500 mg IV q6h

Nessun agente singolo ha mostrato superiorità nel trattamento empirico della neutropenia febbrile.

Terapia doppia di seconda linea: L’uso della doppia terapia nei pazienti ad alto rischio è indicato per i casi complicati (ipotensione o polmonite) o per una sospetta o provata resistenza antimicrobica. Regimi antibiotici appropriati in questa impostazione includono i seguenti:

Piperacillina-tazobactam 4.5 g IV q6h più un aminoglicoside (vedi sotto) o
Cefepime 2 g IV q8h più un aminoglicoside (vedi sotto) o
Meropenem 1 g IV q8h più un aminoglicoside (vedi sotto) o
Imipenem-cilastatina 500 mg IV q6h più un aminoglicoside (vedi sotto)

Opzioni aminoglicoside:

Gentamicina 2 mg/kg IV q8h o 5 mg/kg q24h o
Amikacin 15 mg/kg/giorno o
Tobramicina 2 mg/kg q8h

Indicazioni per l’aggiunta empirica di vancomicina (15 mg/kg IV q12h) ai regimi di farmaci elencati sopra:

Sospetto clinico di gravi infezioni correlate al catetere (es. batteriemia, cellulite)
Colonizzazione nota con pneumococchi resistenti a penicillina e cefalosporina o Staphylococcus aa resistente alla meticillinaresistente allo Staphylococcus aureus (MRSA)
Coltura del sangue positiva per batteri gram-positivi
Ipotensione
Grave mucosite, se la profilassi con fluorochinolone precedente è stata fornita

Aggiunte alla terapia empirica iniziale che possono essere considerate per i pazienti a rischio di infezione con organismi resistenti agli antibiotici:

MRSA – Vancomicina, linezolid o daptomicina
Enterococco resistente alla vancomicina (VRE) – Linezolid o daptomicina
Batteri gram-negativi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) – Un carbepenem (es, meropenem)
Organismi produttori di carbapenemasi (es. Klebsiella pneumoniae carbapenemasi) – polimixina-colistina o tigeciclina

Raccomandazioni se la febbre si risolve in 3-5 giorni

Organismo identificato:

Regolare gli antibiotici in base all’organismo specifico e al sito di infezione.
Continuare la terapia per almeno 7 giorni fino a quando le colture sono negative e si nota la guarigione clinica.

Nessun organismo identificato e ANC maggiore di 500/µL per 2 giorni consecutivi (vedere il calcolatore della conta assoluta dei neutrofili):

Cambiare la terapia con amoxicillina-clavulanato 500 mg/125 mg PO q8h più ciprofloxacina 500-750 mg PO q12h.
La terapia antibiotica può essere interrotta dopo 5-7 giorni una volta che il paziente è afebrile per 2 giorni consecutivi.

Nessun organismo identificato e ANC meno di 500/µL:

Continuare il regime antibiotico corrente fino al 7° giorno.
Se il paziente è inizialmente a basso rischio e clinicamente stabile entro il giorno 7, allora gli antibiotici possono essere sospesi.
Se il paziente è inizialmente ad alto rischio allora continua la terapia antibiotica per 2 settimane o fino alla risoluzione della neutropenia.
Può essere considerato il passaggio a un regime antibiotico profilattico.

Se la febbre persiste dopo 3-5 giorni:

ANC maggiore di 500/µL:

Continuare regime antibiotico empirico corrente.
Interrompere il regime 4-5 giorni dopo che l’ANC ha raggiunto >500/µL.
Rivalutare per infezione fungina non diagnosticata.

ANC inferiore a 500/µL:

Se il paziente non è su vancomicina, aggiungere vancomicina se i criteri sono soddisfatti.
Se il paziente è già in vancomicina, considerare l’interruzione se le colture sono negative per MRSA.
Considerare l’aggiunta di una terapia antifungina empirica (vedi sotto)

Gli agenti antimicotici possono essere negati in un sottogruppo specifico di pazienti neutropenici febbrili ad alto rischio. Questi pazienti includono quelli che rimangono febbrili dopo 4-7 giorni di antibiotici ad ampio spettro ma sono clinicamente stabili e senza segni clinici o radiografici di infezione fungina. Nei pazienti a basso rischio, il rischio di infezione fungina è basso; pertanto, gli agenti antimicotici empirici non dovrebbero essere usati di routine.

Terapia antifungina empirica:

Complesso liposomiale di amfotericina B 3 mg/kg q24h o
Voriconazolo 6 mg/kg q12h X 2 dosi, poi 4 mg/kg q12 h o
Posaconazolo 200 mg PO q6h per 7d, poi 400 mg PO q12h o
Itraconazolo 200 mg IV q12h per 2d, poi 200 mg IV o PO q24h per 7d poi 400 mg PO q24h dopo o
Caspofungin 70 mg IV per 1 dose, poi 50 mg IV q24h o
Micafungin 100-150 mg IV q24h o
Anidulafungin 200 mg IV per 1 dose, poi 100 mg IV q24h
I pazienti già in profilassi antifungina dovrebbero essere passati a una classe diversa se la febbre persiste.
Continuare la terapia per 2 settimane se il paziente si è stabilizzato e nessun nido infettivo è identificato.

Considerazioni speciali

L’uso profilattico di fattori stimolanti le colonie ha dimostrato di ridurre l’incidenza della febbre neutropenica e dovrebbe essere considerato per i pazienti in cui il rischio previsto di febbre e neutropenia con un regime di chemioterapia specifico è superiore al 20%. Se l’intento del trattamento chemioterapico è di natura palliativa, allora la riduzione della dose di chemioterapia è di solito un approccio più appropriato.

Al momento, l’uso di fattori stimolanti le colonie mieloidi non è raccomandato in presenza di febbre e neutropenia accertate. Diversi studi randomizzati hanno mostrato una diminuzione dei giorni di neutropenia, della durata della febbre e della durata della degenza. Tuttavia, nessuno di questi studi ha mostrato un beneficio di sopravvivenza.

Arquidia Mantina