Headley ha fatto il suo debutto come attrice apparendo in un episodio della sitcom della NBC The Cosby Show nel 1985. In seguito la Headley è apparsa in Miami Vice, Quantum Leap e Matlock. Nel 1988, è stata scritturata in un ruolo da protagonista al fianco di Eddie Murphy nel film commedia romantica, Coming to America. Il film fu un successo al botteghino, incassando un totale di 288.752.301 dollari in tutto il mondo. L’anno successivo, la Headley ha avuto un ruolo da protagonista accanto a Louis Gossett, Jr. nella serie drammatica di breve durata della ABC, Gideon Oliver. Più tardi quell’anno, è stata co-protagonista della serie di film per la televisione Kojak. Nel 1991, la Headley si è unita al cast della soap opera diurna della ABC, All My Children, interpretando l’agente di polizia Mimi Reed. Al 25° NAACP Image Awards, ha ricevuto la nomination al NAACP Image Award per l’Outstanding Actress in a Daytime Drama Series, ma ha perso contro Victoria Rowell. È stata regolare in All My Children dal 1991 al 1994, ed è tornata nella serie nel 1995 e nel 2005. Dopo aver lasciato la soap, è stata guest-star in New York Undercover, Walker, Texas Ranger, e Cosby. Nel 1996, ha avuto un ruolo di supporto nel film comico-drammatico The Preacher’s Wife diretto da Penny Marshall. Nel 1997, la Headley ha ottenuto un ruolo da protagonista nella serie drammatica di breve durata della FOX, 413 Hope St. accanto a Richard Roundtree. La serie è stata cancellata dopo soli dieci episodi, ma la Headley ha ricevuto la nomination al NAACP Image Award per l’Outstanding Actress in a Drama Series per la sua performance.
Nei primi anni 2000, la Headley è tornata alla televisione diurna interpretando ruoli ricorrenti in Guiding Light (2001-2002) e The Bold and the Beautiful (2004-2005). Nel 2004, ha interpretato la moglie di Mack Johnson (interpretato da Steve Harvey) Jacqueline nel film commedia, Johnson Family Vacation. Nel 2007, è apparsa nel film commedia-drammatico Towelhead. Ha anche avuto ruoli da guest star in Veronica Mars, House, Castle e Switched at Birth. Nel 2014, si è unita al cast della soap opera in prima serata Oprah Winfrey Network, The Haves and the Have Nots creata da Tyler Perry, interpretando il procuratore distrettuale Jennifer Sallison. È stata promossa a series regular a partire dalla quarta stagione. Nel 2019, ha avuto un ruolo ricorrente in On Becoming a God in Central Florida. Headley ha ripreso il suo ruolo di Lisa McDowell di Coming to America nel sequel Coming 2 America nel 2021.