Nel febbraio 2006, Mary Krohn, 33 anni, di Hartford, Wis, ha visitato il suo medico per quella che pensava fosse un’infezione al seno. Nonostante sia tornata in clinica e abbia preso due diversi tipi di antibiotici, i suoi sintomi sono peggiorati nei quattro giorni successivi, spingendola a tornare per le analisi del sangue, che hanno rivelato che aveva la leucemia.
“Non avevo idea di cosa fosse la leucemia”, dice Krohn. “
Nel giro di 24 ore dalla diagnosi, il medico di Krohn ha eseguito una biopsia del midollo osseo, che ha confermato che aveva la leucemia mieloide acuta, e in meno di cinque mesi, ha ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) utilizzando le cellule del donatore di sua sorella, che era un buon partito.
HSCT si riferisce al processo di infusione in una persona malata di cellule staminali ematopoietiche (HSCs), cellule “madri” specializzate capaci di svilupparsi in globuli rossi e bianchi, piastrine e altre cellule staminali che formano il sangue, creando essenzialmente nuove cellule sane per sostituire quelle anormali.
Anche se l’HSCT può essere usato per trattare una varietà di malattie non maligne, è più frequentemente usato per trattare diversi tumori del sangue e del midollo osseo, come la leucemia mieloide acuta, la leucemia linfocitica acuta, la leucemia mieloide cronica, il linfoma non-Hodgkin, il linfoma Hodgkin e il mieloma multiplo.
Le origini dell’HSCT possono essere fatte risalire agli anni ’50, quando Edward Donnall Thomas, MD, e i suoi colleghi realizzarono il primo trapianto di successo in due pazienti affetti da leucemia che ricevettero CSE raccolte dal midollo osseo dei loro gemelli identici. Anche se le loro remissioni furono di breve durata (circa due o tre mesi), l’impatto di questo lavoro fu duraturo e portò Thomas a ricevere il premio Nobel per la medicina nel 1990. (Conosciuto come “il padre del trapianto di midollo osseo”, Thomas è morto in ottobre all’età di 92 anni.)
Da allora, i ricercatori hanno scoperto che un piccolo numero di CSE viaggia nel sangue e può essere prelevato dal sangue periferico (circolante) o dal sangue prelevato dal cordone ombelicale e dalla placenta di un neonato. Questa procedura meno invasiva ha semplificato il processo di raccolta e ha trasformato il campo, aumentando drasticamente il numero di donatori in tutto il mondo.
Il trapianto di cellule staminali del sangue periferico richiede ancora la stimolazione del midollo osseo del donatore con fattori di cellule staminali somministrati per via endovenosa, poi, diversi giorni dopo, una sessione di tre o quattro ore in cui il sangue viene fatto circolare attraverso una macchina per la pheresi che seleziona le cellule staminali che vengono poi raccolte e congelate fino a quando sono pronte per essere infuse.
Prima di eseguire l’HSCT, i pazienti ricevono alte dosi di chemioterapia e/o radiazioni per distruggere le cellule che si dividono rapidamente, che possono includere sia le cellule cancerose che quelle sane del midollo osseo. Una volta che le cellule sono state distrutte, il paziente riceve un’infusione di CSE sane precedentemente raccolte. Queste cellule viaggiano verso il midollo osseo, dove, in circa due o tre settimane, producono cellule del sangue sane e prive di cancro che alla fine ripopolano il sangue, aiutando a ristabilire il sistema immunitario.
La fonte delle CSE può essere sia il paziente (chiamato trapianto autologo) che un donatore (chiamato trapianto allogenico). I pazienti che forniscono le proprie CSE le rimuovono dal midollo osseo o dal sangue prima della chemioterapia o delle radiazioni, e le cellule vengono congelate per un uso successivo. In altri casi, le CSE provengono da un donatore, che può essere un gemello identico, un altro parente stretto (spesso un fratello), una persona non imparentata o anche da un neonato non imparentato.
Il fattore più importante con le cellule staminali del donatore è che il gruppo di geni relativi al sistema immunitario del donatore deve corrispondere a quelli del sistema immunitario del paziente. Se non corrispondono abbastanza, il sistema immunitario del paziente potrebbe rifiutare i nuovi arrivati (le cellule del donatore) o, peggio, le cellule del donatore potrebbero lanciare un attacco su larga scala al corpo del paziente.
I gemelli identici sono una corrispondenza esatta, e i fratelli hanno più probabilità di corrispondere al paziente rispetto alla popolazione generale, ma è possibile che anche persone non imparentate siano abbastanza vicine, il che ha dato origine a registri di midollo osseo, come il Be The Match Registry gestito dal National Marrow Donor Program, che cercano di identificare le corrispondenze per i pazienti da un ampio pool di donatori non imparentati. D’altra parte, le cellule del donatore possono anche montare un attacco immunitario sulle cellule maligne residue, un termine chiamato “effetto graft versus leukemia”, e può provocare meno ricadute rispetto a un trapianto autologo.
La ricerca pubblicata in agosto su Bone Marrow Transplantation mostra che la razza e l’etnia hanno un impatto diretto sul successo del trapianto. Il registro ha raggiunto un tasso del 90 per cento per un certo grado di corrispondenza per i caucasici, il 70 per cento per gli ispanici e gli asiatici, e il 60 per cento per quelli di origine africana.
Una corrispondenza realizzata attraverso il registro nel 2007 è stata per Krohn, che ha saputo che il suo cancro era progredito un anno dopo aver ricevuto il suo primo trapianto. Nonostante avesse bisogno di un altro trapianto così presto, rimase determinata, dicendo: “Avrei fatto qualsiasi cosa per sconfiggerlo”. Fortunatamente, quattro mesi dopo, ricevette il suo secondo trapianto da un donatore in Germania. Quasi cinque anni dopo il trapianto, la sua leucemia rimane in remissione e di recente è stata in grado di esprimergli la sua gratitudine quando lui le ha fatto visita negli Stati Uniti.
“L’ho semplicemente fissato, pensando che se lui non fosse stato vivo, non lo sarei nemmeno io”, dice Krohn. I due sono diventati subito amici durante la sua visita di quattro giorni e progettano di incontrarsi di nuovo quando lei e suo marito andranno a trovarlo in Germania il prossimo anno.
Tra i fattori che determinano quale tipo di trapianto sarà più vantaggioso per un paziente, uno dei più importanti è il tipo di cancro. La maggior parte dei trapianti autologhi viene eseguita su pazienti con mieloma multiplo e linfoma, mentre la maggior parte dei trapianti allogenici viene eseguita su pazienti con sindromi mielodisplastiche e leucemia o linfoma refrattario. Tuttavia, Philip Bierman, MD, professore di medicina interna presso l’Università del Nebraska Medical Center, dice che alcuni pazienti, in particolare quelli con linfoma non-Hodgkin, hanno una malattia che è suscettibile di entrambi i tipi di trapianto.
I tassi di sopravvivenza del trapianto variano notevolmente a seconda dell’età del paziente, il tipo di malattia, lo stadio della malattia, il tipo di trapianto e il tipo di cellule del donatore. I pazienti con linfoma di Hodgkin che sono in remissione prima del trapianto autologo hanno i migliori tassi di sopravvivenza, raggiungendo circa il 70% di sopravvivenza a sei anni. Al contrario, i pazienti adulti con leucemia linfocitica acuta avanzata trattati con trapianti da donatore non apparentato hanno circa un tasso di sopravvivenza del 10-20% a sei anni dal trapianto.
I tassi di sopravvivenza del trapianto variano notevolmente, a seconda dell’età del paziente, del tipo di malattia, dello stadio della malattia, del tipo di trapianto e del tipo di cellule del donatore.
Perché chi riceve un trapianto autologo riceve indietro le proprie cellule, non ha rischi di rigetto. Tuttavia, poiché il loro sistema immunitario non ha attività contro il cancro, qualsiasi cellula cancerosa residua nel corpo o le cellule staminali raccolte potrebbero portare a una ricaduta. Questo è stato il caso di Penny Lancaster di Neenah, Wis, che ha ricevuto una diagnosi di linfoma follicolare avanzato nel giugno 2000 all’età di 48 anni. Poiché il linfoma follicolare è un tipo di cancro a crescita lenta, è stata in grado di godere di quattro anni di salute relativamente buona, durante i quali ha corso 20 maratone, mentre si sottoponeva a chemioterapia intermittente, finché le è stato detto che il suo cancro si era trasformato in una forma molto più aggressiva di linfoma che avrebbe richiesto un trapianto autologo. Anche se la procedura ebbe successo e fu in grado di correre una maratona nove mesi dopo il trapianto, il suo cancro tornò 18 mesi dopo.
Con il trapianto allogenico, il vantaggio principale è che le CSE del donatore sono prive di cancro (perché sono prese da una persona sana) e possono essere in grado di identificare e attaccare qualsiasi cellula cancerosa rimasta nel paziente. Infatti, nota Bierman, a differenza del trapianto autologo, “questo è un trattamento potenzialmente curativo”. Quando il medico di Lancaster le ha raccomandato di ricevere un trapianto allogenico dopo il ritorno del cancro, non ha esitato, dicendo: “Mi ha dato la speranza di un futuro più lungo”
Tuttavia, da una grande ricompensa derivano grandi rischi. Il trapianto allogenico comporta una serie di gravi conseguenze, tra cui il rischio di morte a causa di complicazioni dalla procedura stessa, quindi potrebbe non essere sempre ideale per il trattamento iniziale della maggior parte delle malattie. “C’è consenso tra gli oncologi e i medici di trapianto che ritardare il trapianto allogenico per alcune malattie, per esempio i linfomi, può dare al paziente la possibilità di beneficiare del trattamento convenzionale e godere di una buona qualità di vita fino a quando il trattamento non funziona più”, dice Mohamed Sorror, MD, un ricercatore del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle. In altre situazioni, come alcuni casi di leucemia mieloide acuta o linfocitica ad alto rischio, può essere il miglior trattamento iniziale, a seconda dell’età del paziente, la salute e la disponibilità di una buona partita.
Vedi illustrazione: To the Bone and Beyond
Le morti legate al trapianto sono dovute principalmente alla malattia da trapianto contro l’ospite (GVHD) o alle infezioni. A volte sono dovuti a danni agli organi causati dalla chemioterapia ad alte dosi. Con la GVHD, le CSE del donatore (l’innesto) riconoscono i tessuti del paziente (l’ospite) come “estranei” e attaccano quei tessuti. La GVHD può produrre un gran numero di complicazioni che colpiscono diverse parti del corpo, come il tratto gastrointestinale e la pelle, e alcune di queste complicazioni possono essere fatali.Lancaster ha sperimentato solo complicazioni minori dovute alla GVHD – un’eruzione cutanea pruriginosa e piaghe dolorose in bocca che rendevano difficile mangiare.
L’altra causa principale di morte legata al trapianto – l’infezione – è più probabile che si verifichi con trapianti allogenici che autologhi, a causa della immunosoppressione e del rischio di GVHD. Nell’anno successivo al suo secondo trapianto, la Krohn ha subito diverse infezioni, ogni volta che è finita in ospedale per diversi giorni per eliminare l’infezione dal suo corpo. Per quanto desiderasse tornare a casa dall’ospedale, ogni volta che riceveva la notizia che sarebbe stata dimessa, l’ansia la invadeva perché qualcosa sarebbe andato storto a casa. “Sapevo non solo che la mia malattia poteva uccidermi, ma anche le complicazioni della GVHD”, dice Krohn.
L’introduzione del mini-trapianto può essere il più grande miglioramento nel campo dei trapianti nella storia recente, secondo Parameswaran Hari, MD, direttore clinico del programma di trapianto di midollo osseo adulto presso il Medical College of Wisconsin di Milwaukee. Anche se non proprio qualificando come nuovo – è stato utilizzato in studi clinici dal 1990 – “Minitransplants aprire la porta per i nuovi pazienti per essere offerto il trapianto allogenico potenzialmente curativo con buone possibilità di sopravvivenza,” dice Sorror.
Il mini-trapianto funziona utilizzando dosi inferiori di chemioterapia e radiazioni prima del trapianto allogenico, con conseguente distruzione incompleta del midollo osseo, ancora appropriata soppressione del sistema immunitario del paziente per consentire l’accettazione dei nuovi arrivati. Mentre questo approccio aumenta la possibilità che le cellule tumorali possano sopravvivere alla chemioterapia, conserva anche una certa immunità naturale piuttosto che lasciare il paziente completamente indifeso. Con il mini-trapianto, le CSE del donatore prendono il sopravvento e possono sviluppare una risposta immunitaria al cancro. Il mini-trapianto è tipicamente tollerato meglio dai pazienti a causa delle dosi di chemioterapia più basse utilizzate, rendendolo una valida alternativa per i pazienti più anziani e quelli in cattive condizioni di salute che non sarebbero in grado di gestire la tossicità della chemioterapia convenzionale. Inoltre, l’emocromo del paziente non scende così in basso perché alcune cellule staminali sopravvivono per produrre più cellule del sangue.
Tuttavia, come ci si potrebbe aspettare, il trade-off di questi benefici è il rischio più elevato di ricaduta del cancro a causa dell’eradicazione incompleta delle cellule tumorali. “La maggior parte dei pazienti che vengono da noi per ricevere un mini-trapianto hanno esaurito tutte le altre opzioni di trattamento per il loro cancro”, dice Sorror. Nonostante questa sia l’ultima risorsa per la maggior parte dei pazienti, i risultati sono stati incoraggianti. Sorror e i suoi colleghi hanno recentemente pubblicato i risultati di una serie di studi clinici che utilizzano questo approccio, riportando che il 35% dei pazienti dello studio clinico che ricevono un mini-trapianto sono sopravvissuti cinque anni dopo.
I pazienti che sopravvivono almeno cinque anni dopo il trapianto possono aspettarsi di avere molti più anni, dice Hari. Mentre i rischi di ricaduta possono svanire in questo periodo, sono ancora a rischio per una lunga lista di effetti tardivi, alcuni dei quali possono essere pericolosi per la vita, come tumori secondari e danni agli organi, tra cui il fegato, il cuore e i polmoni. Altri effetti tardivi, come la cataratta, i cambiamenti ormonali e l’infertilità, possono non influenzare la durata della vita ma possono certamente avere un impatto sulla qualità della vita.
Lancaster è stata fortunata in quanto non ha sperimentato alcuna complicazione a lungo termine dai suoi trapianti, a parte una fastidiosa fatica. Naturalmente, questo può essere un termine relativo per lei, considerando che ha corso diverse mezze maratone dopo il suo secondo trapianto e si è allenata per un’altra maratona completa, che intende correre all’età di 61 anni. Dodici anni dopo la sua diagnosi di cancro, dice: “Mi sento come se fossi invecchiata come qualsiasi altra persona senza cancro.”
I principali obiettivi della ricerca sui trapianti sono quelli di eliminare le morti per recidiva del cancro, infezioni e GVHD. Attualmente, gli studi stanno esaminando diversi metodi che utilizzano il trapianto per combattere meglio i tumori. Altri tentativi sono in corso per ingegnerizzare cellule mirate che preverranno le infezioni virali nei pazienti trapiantati. In Germania, un team di ricercatori sta lavorando sulla generazione di cellule staminali ematopoietiche in laboratorio, che eliminerebbe sia la necessità di trovare un donatore corrispondente che il problema della GVHD. Mentre nessuno di questi concetti è anche solo vicino a beneficiare i pazienti di oggi, essi illustrano la realtà potenziale per il trattamento di questi tumori in futuro.
Uno studio pubblicato in ottobre su The New England Journal of Medicine ha dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto CSE raccolte dal midollo osseo di un donatore non imparentato avevano una probabilità significativamente minore di sviluppare GVHD cronica rispetto a quelli che hanno ricevuto cellule staminali dal sangue periferico di un donatore, spingendo gli esperti di trapianti a raccomandare un cambiamento alla pratica di raccogliere CSE principalmente dal sangue. Resta da vedere se la procedura più invasiva possa avere un impatto negativo sulle donazioni.
Con il suo trapianto ormai nel suo lontano passato, la Krohn ha finalmente disfatto la borsa che si trovava nella sua camera da letto, pronta per essere presa in un momento di preavviso per un soggiorno notturno in ospedale. Anche se all’inizio era scomodo per lei sentirsi impreparata per le potenziali complicazioni, significava la sua disponibilità a sperare in un futuro senza leucemia.
“Il risultato del mio trattamento è stato favoloso”, dice Krohn.