Revisione sistematica e meta-analisi degli antidepressivi di seconda generazione per il trattamento degli anziani con depressione: beneficio discutibile e considerazioni sulla fragilità

Considerazione della fragilità

Dopo aver valutato le prove per gli adulti anziani, abbiamo considerato come le prove potrebbero applicarsi alla fragilità.

Che cos’è la fragilità?

La fragilità descrive la perdita della riserva fisiologica che risulta nella vulnerabilità agli eventi avversi. La fragilità può essere identificata in diversi modi, ad esempio con la Clinical Frailty Scale o lo strumento FACT, entrambi i quali definiscono la fragilità come l’accumulo per tutta la vita di problemi di salute che determinano un declino della funzione, della mobilità o della cognizione. Anche se c’è eterogeneità tra i pazienti fragili, la fragilità è generalmente progressiva e correla in modo robusto con un aumento della mortalità e della dipendenza. Al contrario, l’invecchiamento di successo è associato all’evitamento della malattia, all’alta funzione fisica e cognitiva e all’impegno attivo nella vita.

Fragilità e politerapia

C’è una crescente consapevolezza dell’importanza di ridurre i farmaci non necessari per gli anziani, ma poco consenso sul modo migliore per affrontare l’appropriatezza dei farmaci. Una strategia popolare è quella di utilizzare strumenti come i criteri Beers o STOPP, che identificano i farmaci potenzialmente inappropriati. Anche se questi strumenti hanno dato importanti contributi all’assistenza clinica, hanno diversi limiti. In primo luogo, gli eventi avversi ai farmaci sono spesso legati a farmaci non in lista. In uno studio, i farmaci dei criteri Beers hanno causato un basso numero di visite al dipartimento di emergenza rispetto ai farmaci non in lista, come il warfarin, l’insulina e la digossina. Inoltre, le liste possono scoraggiare in modo inappropriato l’uso di farmaci per soddisfare le circostanze individuali, come l’uso di farmaci antipsicotici per palliare i gravi sintomi comportamentali nella demenza avanzata. In terzo luogo, nonostante le ammonizioni ad evitare certi farmaci, gli operatori sanitari si sforzano ancora di trattare i sintomi e possono prescrivere farmaci non in lista altrettanto rischiosi; per esempio, trattare l’insonnia con trazodone per evitare di usare una benzodiazepina. Infine, i criteri Beers e STOPP non affrontano il grado in cui gli individui con fragilità avanzata dovrebbero aderire alle linee guida cliniche standard per le condizioni mediche comuni, una pratica che può comportare un gran numero di farmaci prescritti e, quindi, diventare un motore significativo della politerapia. Pertanto, un modo per migliorare l’appropriatezza della prescrizione è quello di sviluppare raccomandazioni specifiche per la fragilità – un approccio che abbiamo adottato per il trattamento dell’ipertensione, del diabete e della prevenzione delle malattie cardiovascolari con le statine. Come tale, ci sono raramente dati specifici per informare il trattamento degli adulti anziani fragili, che potrebbero non rispondere allo stesso modo delle popolazioni più sane. Gli individui fragili sono a maggior rischio di interazioni farmacologiche e di eventi avversi legati ai farmaci, il che altera il rapporto rischio-beneficio. La fragilità presenta anche rischi concorrenti per la morbilità e la mortalità, per cui il miglioramento di un problema di salute può essere camuffato dal declino di un altro. Infine, le caratteristiche della fragilità – come l’aspettativa di vita ridotta, il deterioramento cognitivo e il declino funzionale – possono minimizzare l’impatto del beneficio terapeutico previsto.

Ragioni per un focus sugli antidepressivi

Gli adulti anziani fragili hanno alti tassi di depressione. Due revisioni mostrano che coloro che sono fragili sono a maggior rischio di avere la depressione, anche dopo aver aggiustato per i potenziali confondenti. In uno studio di riferimento, Fried ha riportato che il 31% degli adulti anziani fragili aveva una “diagnosi suggestiva di depressione” rispetto a solo il 3% degli anziani non fragili. Inoltre, le condizioni mediche che sono comunemente associate con la fragilità hanno alti tassi di depressione – circa il 31% con l’ictus, il 22% con l’insufficienza cardiaca, il 23% con il morbo di Parkinson, e il 32% con il deterioramento cognitivo lieve

Nel caso della depressione in età avanzata, l’opinione prevalente è che gli anziani sono sottodiagnosticati e sottotrattati per la depressione. Eppure, tra gli adulti anziani fragili, potrebbe essere vero il contrario. Nell’assistenza a lungo termine canadese, dove la maggior parte degli anziani sono tipicamente molto fragili, circa il 44% ha una diagnosi e/o sintomi di depressione e quasi il 60% usa un antidepressivo, anche se forse per diverse indicazioni. Nelle case di cura statunitensi, al 54% dei residenti è stata diagnosticata la depressione – il 33% all’ammissione e un ulteriore 21% durante il primo anno. Gli autori di quello studio concludono che “l’alto uso di antidepressivi nelle case di cura può riflettere una tendenza a spirale di sovra-diagnosi della depressione.”

Una struttura informata sulla fragilità per valutare le prove

Non essendoci sufficienti prove specifiche per le persone fragili, abbiamo considerato come i risultati degli studi sugli adulti anziani possano essere rilevanti per coloro che sono fragili usando una struttura informata sulla fragilità che pone cinque domande. Queste domande si concentrano sulle caratteristiche della fragilità che potrebbero influenzare l’applicabilità delle prove, come: 1) caratteristiche della popolazione dello studio; 2) esiti; 3) tempi per i benefici; 4) danni; e 5) altre prove rilevanti. Questa indagine, utilizzata nelle revisioni precedenti, è condotta da un team interdisciplinare di specialisti nella valutazione delle prove, farmacisti, medici di famiglia e geriatri.

L’applicazione delle domande quadro ha portato alla seguente analisi:

1. Come si confronta la popolazione dello studio con coloro che sono fragili?

I soggetti nella nostra meta-analisi erano generalmente più giovani e più sani di coloro che sono fragili. Tutti gli studi hanno escluso i soggetti con condizioni mediche instabili e altre sindromi psichiatriche (Tabella 2). Tuttavia, uno studio ha arruolato soggetti con insufficienza cardiaca stabile e in un altro studio, la maggior parte dei soggetti aveva uno o più problemi di salute . Poiché i soggetti con insufficienza cardiaca e malattie mediche hanno un’alta prevalenza di fragilità, questi due studi possono rappresentare più da vicino la popolazione fragile. Entrambi hanno mostrato che gli antidepressivi non erano più efficaci del placebo.

Similmente a questa meta-analisi, una revisione sistematica di studi randomizzati controllati di antidepressivi per adulti anziani con depressione in tarda età ha trovato che le “caratteristiche geriatriche” erano raramente prese in considerazione o considerate come co-variabili e che gli adulti più anziani erano sotto rappresentati in questi studi clinici. Gli autori, quindi, si sono chiesti se le prove per il trattamento della depressione maggiore avessero sufficiente validità esterna per la popolazione eterogenea di adulti anziani.

1. I risultati degli studi sono rilevanti per coloro che sono fragili?

I risultati che sono rilevanti per adulti più sani possono non essere rilevanti con la fragilità. Pertanto, consideriamo come un risultato potrebbe riguardare la salute generale quando gli individui sono fragili.

Nella nostra meta-analisi, gli esiti primari e secondari erano la risposta e la remissione basati sulle Depression Rating Scales. Tuttavia, non è chiaro se queste scale di valutazione possono differenziare i sintomi della depressione dalle caratteristiche della fragilità e se il cambiamento misurato rappresenta un beneficio significativo. In particolare, i criteri DSM-5 per la depressione maggiore e i sintomi depressivi si sovrappongono a manifestazioni comuni sia della fragilità che delle condizioni di salute croniche (Tabella 3). Quando gli individui sono fragili, condizioni come la disabilità funzionale, il declino cognitivo, la mobilità ridotta e/o i sintomi fisici possono dare origine a caratteristiche comunemente attribuite alla depressione, come la fatica, l’attività limitata, la diminuzione dell’interesse, i problemi di sonno, i sentimenti di tristezza e/o i pensieri di morte. I farmaci, come quelli usati per trattare il dolore, possono compromettere la concentrazione. Inoltre, la vecchiaia porta comunemente circostanze difficili, come la perdita di un coniuge o l’insicurezza finanziaria, che possono portare allo sconforto. In effetti, Lohman ha postulato che la forte correlazione tra fragilità e depressione potrebbe essere legata ai criteri utilizzati nella loro misurazione e ha concluso che le misure disponibili di fragilità e depressione sono scarse nel discriminare tra i due costrutti o identificano la stessa condizione sottostante.

1. Il tempo è rilevante per chi è fragile?

Data la ridotta aspettativa di vita associata alla fragilità e la prevista progressione della fragilità nel tempo, i benefici del trattamento che maturano in molti anni possono non essere applicabili ai fragili, mentre gli studi di breve durata possono sottostimare il rischio.

In questa meta-analisi, la durata degli studi variava da 8 a 12 settimane, un periodo ragionevole per ottenere benefici. Tuttavia, nessuno degli studi ha affrontato la sostenibilità della risposta né la probabilità di sviluppare effetti avversi quando la fragilità aumenta nel tempo. In uno studio di 12 settimane che aveva un’estensione di 12 settimane, le cadute erano più frequenti con la duloxetina rispetto al placebo su 24 settimane che includevano la fase acuta più continuazione (24% vs 14%, p = 0.04) ma non nelle prime 12 settimane (16% vs 10%, p = 0.15).

1. Sono stati sufficientemente considerati i potenziali danni?

Siccome le persone fragili sono vulnerabili, gli effetti avversi dei farmaci possono avere un impatto maggiore sulla loro qualità di vita e sullo stato di salute rispetto agli adulti più sani. Quindi, sia i potenziali rischi che i benefici relativi al trattamento devono essere ugualmente considerati nel contesto della fragilità.

I danni riportati in questa meta-analisi sembrano essere minori. Tuttavia, nausea, affaticamento, costipazione e vertigini erano più frequenti con gli antidepressivi rispetto al placebo, che possono essere pesanti per gli adulti anziani fragili che sono meno in grado di tollerare le perturbazioni della salute a causa della diminuzione delle riserve. In particolare, i tassi di ritiro a causa di eventi avversi nei soggetti che ricevono antidepressivi era il doppio del tasso per quelli che ricevono placebo. Inoltre, gli anziani fragili con co-morbilità multiple sono a rischio di polifarmacia. Con l’aumento del numero di farmaci, aumenta anche il potenziale di eventi avversi legati agli antidepressivi.

1. Ci sono ulteriori prove relative alle popolazioni fragili?

Anche se i pazienti fragili non possono essere specificamente arruolati in studi randomizzati controllati, altre categorie di prove possono far luce sulla risposta alla fragilità. Qui, consideriamo due fonti: (1) l’esame delle condizioni mediche che sono significativamente associate con la fragilità; e (2) studi osservazionali.

Abbiamo deliberato su due condizioni mediche che sono associate con alti tassi di fragilità-insufficienza cardiaca e malattia di Parkinson.

Con l’insufficienza cardiaca, una revisione sistematica e meta-analisi ha mostrato che la prevalenza complessiva stimata di fragilità era 44.5% (95% CI: 36.2-52.8%, z = 10.54, p < 0.001) . Allo stesso modo, un numero sostanziale di individui con il morbo di Parkinson sarebbe considerato fragile, poiché questa malattia colpisce tipicamente la mobilità.

Due DBRCT di adulti con insufficienza cardiaca hanno trovato che gli antidepressivi non hanno migliorato la depressione rispetto al placebo. Il Sertraline Against Depression and Heart Disease in Chronic Heart Failure (SADHART-CHF) ha incluso 469 soggetti con un’età media di 62 anni. A 12 settimane, non c’era una differenza significativa nei punteggi di depressione per la sertralina rispetto al placebo. Allo stesso modo, lo studio Mortality, Morbidity, and Mood in Depressed Heart Failure Patients (MOOD-HF), che includeva 372 adulti con un’età media di 62 anni, ha mostrato che non c’era un miglioramento significativo nella depressione con escitalopram rispetto al placebo.

Abbiamo esaminato cinque meta-analisi di antidepressivi per la depressione nella malattia di Parkinson. Tre delle meta-analisi hanno trovato prove insufficienti a sostenere l’uso di antidepressivi per il trattamento della depressione nella malattia di Parkinson. Due meta-analisi hanno raggiunto una conclusione diversa e hanno trovato che gli antidepressivi hanno migliorato significativamente la depressione nella malattia di Parkinson, anche se una di queste meta-analisi ha incluso studi senza un braccio placebo e l’altro ha incluso uno studio che ha arruolato soggetti senza depressione.

Nella nostra meta-analisi, i due studi che hanno arruolato soggetti con depressione e condizioni mediche concomitanti, allo stesso modo, non hanno mostrato alcun beneficio statisticamente significativo dagli antidepressivi.

Anche se gli studi randomizzati sono il modo migliore per determinare l’efficacia dei farmaci, gli studi osservazionali possono suggerire potenziali associazioni. Tre studi osservazionali supportano l’ipotesi che coloro che sono fragili possono essere meno reattivi agli antidepressivi rispetto ai non fragili. Uno studio di coorte prospettico naturalistico multi-sito dei Paesi Bassi su 378 soggetti di età superiore ai 60 anni ha scoperto che la depressione con fragilità in comorbilità aveva meno probabilità di risolversi rispetto alla depressione non accompagnata da fragilità. In quello studio, i pazienti fragili hanno raggiunto la remissione a 2 anni molto meno spesso delle loro controparti robuste (55,4% contro 30,6%, χ2 = 8,3, df = 2, P = .016). Analogamente, in uno studio longitudinale di 189 persone con umore depresso, la remissione era meno probabile con livelli più alti di fragilità fisica (hazard rate = 0,72, 95% intervallo di confidenza 0,58-0,91, P = .005). Infine, utilizzando i dati del Nordic Research on Ageing (NORA), Brown ha scoperto che la combinazione di depressione in tarda età e fragilità era associata a una maggiore probabilità di esiti negativi. In quello studio, le donne anziane depresse con fragilità avevano tassi di morte più alti rispetto a quelle che erano fragili ma non depresse.

Considerazione dei risultati

Nella nostra meta-analisi di adulti anziani con depressione, non c’era una risposta statisticamente significativa o remissione per gli antidepressivi di seconda generazione rispetto al placebo. I nostri risultati sono simili a una meta-analisi di Tedeschini, che ha anche riportato nessun effetto significativo del trattamento con antidepressivi rispetto al placebo in quelli oltre 65 anni di età, anche se gli autori hanno avvertito che questa scoperta era limitata da un piccolo numero di studi (n = 5). Al contrario, quando la meta-analisi Tedeschini impiegato una soglia di età di > 55 anni, un beneficio statisticamente significativo per gli antidepressivi è stato trovato, che ha sollevato la possibilità che ci può essere meno risposta agli antidepressivi in età avanzata, secondo gli autori. Con l’aggiunta di quattro prove, la nostra revisione si basa su questa precedente meta-analisi.

La nostra revisione evidenzia l’assenza di studi clinici per adulti anziani fragili con depressione. I soggetti arruolati nella nostra meta-analisi di adulti anziani non avevano caratteristiche evidenti di fragilità. Eppure, il trattamento con antidepressivi sembra essere comune nella popolazione fragile, come evidenziato dall’alto tasso di uso di antidepressivi tra i residenti di assistenza a lungo termine, dove c’è un’alta prevalenza di fragilità.

Quindi, cosa si può teorizzare sulla risposta attesa agli antidepressivi per gli adulti anziani fragili con depressione? Se gli adulti anziani non fragili con depressione non mostrano risposta o remissione agli antidepressivi, gli adulti fragili, allo stesso modo, non dovrebbero rispondere. Infatti, i dati preliminari da studi di coorte longitudinali implicano che gli individui fragili rispondono meno favorevolmente agli antidepressivi rispetto agli adulti anziani che non sono fragili, che potrebbe essere legato a diversi fattori. In primo luogo, anche se la depressione maggiore può coesistere con la fragilità, c’è una sovrapposizione tra i sintomi della depressione e le caratteristiche della fragilità, come descritto sopra. Una diagnosi errata di depressione con fragilità può comportare la prescrizione di un antidepressivo per l’indicazione sbagliata. Un’altra preoccupazione è che le scale di depressione utilizzate nelle prove potrebbero non essere clinicamente rilevanti per coloro che sono fragili, poiché misurano caratteristiche comuni alla fragilità. Infine, nelle impostazioni cliniche, può essere difficile differenziare la risposta al farmaco da quella al placebo, poiché circa il 40% dei soggetti nella meta-analisi ha dimostrato una risposta al placebo.

La fragilità è associata a un maggiore potenziale di eventi avversi. Come tale, la possibilità di danni da antidepressivi garantisce un’attenta considerazione, in quanto possono essere meno ben tollerati nella fragilità rispetto a quelli senza fragilità. In questa meta-analisi di adulti anziani senza fragilità, il 13% dei soggetti nel braccio di trattamento si è ritirato a causa di eventi avversi rispetto al 5,8% con placebo (NNH = 14), con nausea riportata più frequentemente (NNH = 11). Nessuno studio ha riportato l’incidenza del prolungamento del Q-Tc e solo uno studio ha riportato l’iponatriemia, che sono entrambi noti effetti avversi degli antidepressivi. Gli studi hanno riportato solo risultati a breve termine, il che solleva la possibilità che gli effetti avversi possano essere stati sottostimati. In uno studio retrospettivo di coorte che ha seguito 60.746 adulti anziani con depressione per una durata media di 5,0 anni (SD 3,3), gli eventi avversi erano più frequenti con tutte le classi di antidepressivi rispetto a nessun antidepressivo, tra cui la mortalità, le cadute e le fratture.

Limitazioni

Questa revisione ha diversi limiti. L’attenzione sugli adulti sopra i 65 anni potrebbe essere vista come un cut-off arbitrario. Tuttavia, 65 anni è generalmente accettata come una transizione verso l’età avanzata, e l’età media dei soggetti inclusi nella meta-analisi variava da 71 a 82 anni. Poi, i rischi associati al sottotrattamento della depressione ad alto rischio non sono stati pienamente considerati, poiché la maggior parte degli studi ha escluso i soggetti a rischio di suicidio. In terzo luogo, l’alto grado di eterogeneità potrebbe indicare una risposta variabile agli antidepressivi in base alla durata dei sintomi, alla gravità o al numero di recidive. Quarto, diversi studi hanno incluso adulti anziani con demenza, che potrebbero negare i risultati per quelli senza demenza, un concetto sostenuto da una revisione Cochrane, che ha concluso che le prove disponibili “non forniscono un forte sostegno per l’efficacia degli antidepressivi per il trattamento della depressione nella demenza”. Tuttavia, nella nostra analisi di sensibilità delle prove che hanno escluso gli adulti anziani con demenza, non c’era nessuna risposta statisticamente significativa o remissione per gli antidepressivi rispetto al placebo. Inoltre, questa meta-analisi ha confrontato gli antidepressivi con il placebo. Una meta-analisi di rete potrebbe trovare una differenza tra agenti specifici, che non sono stati testati in studi clinici testa a testa. Infine, l’esplorazione di come gli anziani fragili potrebbero rispondere agli antidepressivi è teorica e non basata su dati di studio. Pertanto, non è possibile raggiungere conclusioni definitive. La mancanza di prove per gli anziani fragili è una chiamata all’azione per includere gli adulti anziani fragili negli studi clinici in modo che le linee guida di pratica basate sull’evidenza possano essere sviluppate per questa popolazione.