Abstract
Background. Le metastasi epatiche del cancro al seno sono una diffusione ematogena del tumore primario. Tuttavia, può essere l’espressione di una recidiva isolata. La resezione chirurgica è spesso possibile ma controversa. Metodi. Riferiamo su 29 pazienti donne trattate chirurgicamente a causa di metastasi epatiche isolate di carcinoma mammario in un periodo di sei anni. Prima dell’intervento tutte le metastasi sembravano resecabili. Le metastasi epatiche erano state diagnosticate 55 (mediana, range 1-177) mesi dopo l’intervento primario. Risultati. La resezione completa delle metastasi è stata eseguita in 21 casi. La stadiazione intraoperatoria non ha confermato i risultati radiologici preoperatori in 14 casi, il che non ha portato generalmente all’inoperabilità. Il tasso di sopravvivenza a un anno è stato dell’86% nei pazienti resecati e del 37,5% nei pazienti non resecati. Fattori prognostici significativi sono stati la resezione R0, i bassi stadi T e N e l’istopatologia di basso grado del tumore primario, il minor numero di metastasi al fegato e un intervallo di tempo più lungo tra la chirurgia primaria e la comparsa delle metastasi al fegato. Conclusioni. La resezione completa delle metastasi è stata possibile in tre quarti dei pazienti. Alcuni dei fattori studiati hanno mostrato un valore prognostico e quindi potrebbero influenzare l’indicazione alla resezione in futuro.
1. Introduzione
La metastasi è la causa più comune di morte nei pazienti con cancro. Il cancro al seno può diffondersi attraverso il flusso sanguigno e causare metastasi al fegato. Questo può sorgere simultaneamente o decenni dopo il tumore primario. Le metastasi sono spesso l’unico segno di recidiva del cancro al seno. Le referenze mostrano che il 2-12% dei pazienti con cancro al seno hanno metastasi al fegato, che, tuttavia, potrebbero essere isolate in alcuni casi. Nei pazienti con metastasi epatiche colorettali resecabili, la resezione chirurgica è l’unico approccio curativo, se si esclude un ulteriore tumore extraepatico non resecabile. I riferimenti riportano tassi di sopravvivenza a 5 anni dal 30 al 47% in questi pazienti. La gestione chirurgica è quindi raccomandata nelle linee guida tedesche S3 per il cancro colorettale. Al contrario, i dati sulle metastasi epatiche isolate nei pazienti con cancro al seno non sono così espliciti.
Dopo la pubblicazione dello studio iniziale sulla resezione delle metastasi epatiche non colorettali non neuroendocrine, sono seguiti innumerevoli studi simili. La vasta gamma di entità tumorali, compresi i pazienti con cancro al seno, è il denominatore comune di questi studi. Il carcinoma della mammella, tuttavia, rappresenta solo una quota minore dei tumori esaminati e si afferma che ha una prognosi relativamente buona. I tassi di sopravvivenza sono riportati come equivalenti a quelli delle metastasi colorettali. La logica conseguenza è stata un recente aumento del numero di pubblicazioni sulle resezioni epatiche di metastasi isolate in pazienti con cancro al seno, in cui tuttavia i risultati delle serie di casi sono stati semplicemente compilati, mentre i probabili fattori prognostici sono stati solo a volte esaminati.
Come dimostrato in uno studio precedente, le pazienti con metastasi epatiche resecabili da tumori ginecologici beneficiano del trattamento chirurgico rispetto alle pazienti che avevano metastasi non resecabili intraoperatorie. Lo scopo del presente studio è stato quello di dimostrare questo vantaggio di sopravvivenza dopo la resezione di metastasi epatiche isolate per le sole pazienti con cancro al seno e di identificare i fattori pre- e intraoperatori che potrebbero avere influenza sui tassi di sopravvivenza dopo la resezione.
2. Pazienti e metodi
I pazienti trattati in un periodo di sei anni (febbraio 2001 – gennaio 2007) sono stati tratti dalla banca dati avviata prospetticamente (Access for Windows; Versione 2002, © Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) comprendente tutti i pazienti sottoposti a chirurgia epatica presso l’Ospedale Universitario della Saar. Durante il periodo di valutazione, sono stati eseguiti 29 interventi su 24 pazienti affetti da metastasi epatiche isolate del cancro al seno. Tre pazienti hanno richiesto due interventi chirurgici e un paziente tre. I pazienti avevano (range 38-77) anni di età e un indice di massa corporea di (range 18,2-32,0) kg/m2 al momento dell’intervento al fegato. Gli stadi T e N, così come le gradazioni del tumore primario e il numero di metastasi sono riportati nella tabella 1.
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La resecabilità locale sembrava essere possibile in tutte le pazienti a giudicare dai risultati preoperatori nella tomografia computerizzata o nella risonanza magnetica, che in parte non era stata eseguita nella nostra clinica. Sono stati presi in considerazione i soliti criteri preoperatori come il tessuto parenchimale rimanente, almeno una vena epatica libera dal tumore e nessuna infiltrazione dell’ilo epatico. Una recidiva locoregionale o ulteriori metastasi a distanza sono state escluse mediante una nuova stadiazione prima dell’intervento al fegato: esame clinico, ecografia e, talvolta, mammografia, nonché scintigrafia ossea e TAC/riduzione del cervello e del torace.
L’intervallo mediano tra la chirurgia primaria e l’intervento al fegato è stato di 55 (range 1-177) mesi. Solo due pazienti avevano una metastasi sincronica del cancro al seno. Metastasi bilobari sono state viste in otto casi. Cinque casi avevano una metastasi epatica ricorrente e otto pazienti avevano una storia di recidiva del tumore locore trattata chirurgicamente. Un trattamento chemioterapico in passato è stato eseguito in 26 casi. Nel nostro gruppo di studio non è stato avviato alcun trattamento neoadiuvante per il ridimensionamento delle metastasi prima della chirurgia epatica. L’ormone e/o la chemioterapia postoperatoria sono stati raccomandati solo nei casi palliativi dopo l’esplorazione chirurgica. Il trattamento adiuvante dopo la resezione del fegato è stato determinato dal ginecologo o dall’oncologo che ha dato l’ulteriore trattamento.
L’intervento chirurgico è stato eseguito in anestesia generale e il trattamento profilattico antibiotico perioperatorio è stato applicato. L’ecografia intraoperatoria è stata impiegata in tutti i casi oltre all’esame visivo e palpatorio del fegato. Il clampaggio vascolare selettivo o la manovra di Pringle sono stati utilizzati per controllare la perdita di sangue intraoperatoria in base ai risultati intraoperatori. Il tessuto parenchimale è stato resecato utilizzando uno strumento di dissezione mentre si occludevano le strutture vascolari e i dotti biliari. Il monitoraggio postoperatorio nell’unità di terapia intensiva era standard dopo la resezione del fegato.
Tutti i calcoli statistici sono stati eseguiti con il software SAS, versione 9.2 (© SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). I tassi di sopravvivenza sono stati confrontati con il test di logrank. L’analisi di regressione multipla è stata eseguita utilizzando una regressione di Cox. I tassi di mortalità di due gruppi a punti fissi sono stati confrontati con il test esatto di Fisher. I risultati del test con valori inferiori a 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi e i risultati con valori compresi tra 0,05 e 0,10 erano statisticamente solo leggermente significativi.
3. Risultati
La resezione di tutte le metastasi è stata possibile in 21 casi (72%) e la durata mediana dell’intervento è stata di 144 (range 28-285) minuti. La resezione anatomica secondo i segmenti di Couinaud è stata eseguita in sette casi e la resezione atipica in dodici. Una combinazione di entrambi i metodi chirurgici è stata impiegata in due pazienti. La resezione estesa (≥3 segmenti di fegato) si è resa necessaria in sei casi. Otto operazioni si sono concluse come laparotomie esplorative a causa di metastasi epatiche non resecabili e/o carcinosi peritoneale. I risultati intraoperatori differivano dai risultati radiologici preoperatori in 14 casi (48%). Tuttavia, solo 8 di questi 14 pazienti (57%) avevano tumori non resecabili e/o carcinosi peritoneale; negli altri casi, il modello divergente delle metastasi epatiche era ancora resecabile. La perdita di sangue mediana stimata era di 200 (range 50-1500) mL, e sette pazienti hanno richiesto trasfusioni di sangue perioperatorie (24%). In media, la degenza postoperatoria era di 7 (range 3-29) giorni. La mortalità a 30 giorni e quella in ospedale erano dello 0%. Dopo l’intervento si è verificata una complicazione maggiore sotto forma di perdita biliare e sono stati registrati due casi di complicazioni minori con infezioni del tratto urinario e colangite. L’istopatologia ha rivelato margini di resezione positivi in tre pazienti.
Il follow-up medio era di 22 (range 2-65) mesi, compresi 12 eventi di morte su 24 pazienti. Il tasso di sopravvivenza a un anno era dell’86% nei pazienti sottoposti a resezione epatica e del 37,5% nei pazienti stimati intraoperatoriamente come non resecabili. I tassi di sopravvivenza a due e cinque anni erano rispettivamente dell’81% e del 33% nei pazienti sottoposti a resezione epatica. Il tasso di sopravvivenza in entrambi i gruppi di pazienti è raffigurato nella Figura 1 sotto forma di grafico di Kaplan-Meier.
Sopravvivenza complessiva dei pazienti dopo resezione epatica (bianco) e solo esplorazione chirurgica (nero).
Il tasso medio di sopravvivenza era di 53 mesi per i pazienti resecati e solo 7,5 mesi per i pazienti senza resezione. Il test logrank ha mostrato una differenza leggermente significativa (). I tassi di sopravvivenza di entrambi i sottogruppi in confronto non hanno mostrato alcuna differenza significativa dopo 6 mesi (); dopo 12 mesi, tuttavia, sono stati registrati tassi di sopravvivenza statisticamente significativi più alti per i pazienti resecati () così come dopo 18 e 24 mesi ( e , rispettivamente), usando il test esatto di Fisher.
Il test logrank ha dimostrato che il tasso di sopravvivenza del campione completo dipendeva dagli stadi T- () e N () così come dalla classificazione istopatologica () del tumore primario. Lo stadio N e la classificazione istopatologica hanno anche influenzato significativamente la sopravvivenza nel sottogruppo dei pazienti resecati (stadio N: ; classificazione: ). La recidiva locoregionale precedente () e la chemioterapia () non hanno influenzato i tassi di sopravvivenza. L’età dei pazienti () e l’indice di massa corporea () non erano fattori di influenza significativi. Il test di logrank, tuttavia, ha mostrato che l’intervallo temporale tra la resezione del tumore al seno primario e la resezione del fegato aveva una tendenza verso un fattore prognostico significativo ().
La resezione R0 () e il numero di metastasi () erano inoltre fattori di influenza significativi. Le metastasi bilobari (), la distribuzione metastatica intraoperatoria deviante ma ancora resecabile (), e l’estensione della resezione () non hanno mostrato un’influenza significativa. Anche la trasfusione di sangue perioperatoria non ha avuto alcuna influenza sul tasso di sopravvivenza ().
L’analisi di regressione Cox multipla ha rivelato che il tasso di sopravvivenza dipendeva principalmente dal grado del cancro al seno primario (hazard ratio 19.763, ) e leggermente dal numero di metastasi determinato preoperatoriamente (hazard ratio 1.503, ), mentre le altre variabili non avevano un’ulteriore influenza significativa.
4. Discussione
La resezione completa delle metastasi era possibile in tre quarti delle nostre pazienti senza mortalità e con un basso tasso di morbilità. L’alto numero di esplorazioni esclusivamente chirurgiche era dovuto a metastasi aggiuntive o carcinosi peritoneali trovate intraoperatoriamente non conosciute dalla diagnostica preoperatoria che portavano a metastasi non resecabili. Questo è un fenomeno comune nella chirurgia del fegato; la maggior parte dei riferimenti riporta solo la resezione delle metastasi epatiche. L’uso conseguente di tecniche di imaging moderne come la TC multislice o la RM con contrasto dovrebbe essere obbligatorio per ridurre al minimo il rischio di esplorazione chirurgica solo al giorno d’oggi, che non era standard nella nostra popolazione di studio. In accordo con i nostri risultati, c’è un riferimento in cui viene dichiarato un tasso di resezione del 66%. In un altro studio, una resezione delle metastasi epatiche con intenzione curativa è stata possibile solo in nove su novanta pazienti con cancro al seno (10%). Tuttavia, questa serie è stata ottenuta senza selezione preoperatoria dei pazienti idonei. La deviazione intraoperatoria della distribuzione delle metastasi (nel 48% dei casi nel presente studio) non esclude la resecabilità in generale. Una resezione completa delle metastasi era ancora possibile in quasi la metà di questi pazienti. Oltre all’uso di routine di tecniche di imaging aggiornate, la laparoscopia di stadiazione combinata con l’ecografia intraoperatoria dovrebbe essere considerata per un’ulteriore riduzione del rischio di esplorazione chirurgica solo in pazienti con metastasi epatiche del cancro al seno, come affermato di recente.
I tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 5 anni dell’86%, 81% e 33% nei nostri pazienti resecati sono ben correlati a quelli pubblicati sulle metastasi epatiche trattate chirurgicamente nel cancro al seno per tassi di sopravvivenza a 1, 2 e 5 anni negli ultimi 20 anni: 77-100% , 50-86% , e 9-61% , rispettivamente. I tassi di sopravvivenza per le metastasi al fegato del cancro colorettale sono comparabili. Il tasso medio di sopravvivenza globale nel presente collettivo di pazienti coincide anche con quello indicato nei riferimenti sulla resezione delle metastasi epatiche nei tumori non colon-rettali non neuroendocrini di 32-45 mesi compresi i tumori della mammella e il cancro al seno di 26-63 mesi . Un beneficio postoperatorio dopo la resezione delle metastasi epatiche del cancro al seno potrebbe essere meglio riflesso dalla sopravvivenza libera da malattia. La mancanza di questo punto finale è una limitazione del presente studio dovuta a dati incompleti in un’analisi retrospettiva. Studi recenti hanno riportato tassi medi di sopravvivenza libera da malattia di 14-34 mesi con corrispondenti tassi di sopravvivenza globale di 43-58 mesi.
La presente serie di pazienti resecati R0 ha mostrato un tasso di sopravvivenza significativamente più alto rispetto ai pazienti con la sola esplorazione chirurgica. Questo è stato osservato anche negli studi sui tumori non colorettali non neuroendocrini, compresi i tumori della mammella e del seno . Nel complesso, questo non è sorprendente a causa delle diverse masse tumorali prima e dopo la sola resezione/esplorazione. Una recente revisione della letteratura ha dimostrato un beneficio della resezione nelle metastasi epatiche del cancro al seno con una sopravvivenza mediana di 38 mesi rispetto ai 18 mesi nei pazienti con la sola chemioterapia. La limitazione principale di questa revisione consiste in pazienti selezionati anche nella popolazione della resezione. Manca ancora uno studio prospettico randomizzato e controllato su questo aspetto. In generale, la prognosi dei pazienti con metastasi epatiche del cancro al seno con una sopravvivenza mediana di 6-14 mesi è scarsa.
L’intervallo di tempo mediano tra l’intervento chirurgico del cancro al seno primario e la resezione delle metastasi epatiche era di 55 mesi nei nostri pazienti e quindi si correla bene con i riferimenti noti che riportano 36-41 mesi in pazienti con tumori non colorettali non neuroendocrini compresi i tumori del seno e 19-75 mesi in pazienti con cancro al seno. La durata di questo intervallo in quanto tale è un fattore prognostico leggermente significativo nei nostri pazienti in conformità con i dati noti sul cancro al seno e tumori non neuroendocrini noncolorettali, tra cui il cancro al seno e il cancro colorettale, anche se questo aspetto non è stato descritto in alcuni dei riferimenti citati sopra. In conformità, la prognosi della recidiva locale nel cancro al seno è anche influenzata da questo intervallo di tempo.
Altri fattori significativi di influenza sul tasso di sopravvivenza in questo studio erano gli stadi T e N del cancro al seno primario. Tuttavia, i dati sugli stadi primari del tumore sono discussi in modo controverso nei riferimenti. Da un lato, una buona classificazione istopatologica del tumore primario si è dimostrata essere statisticamente il fattore prognostico più favorevole, come mostrato qui, che era già stato osservato negli esami di recidiva locoregionale nel cancro al seno. D’altra parte, ci sono riferimenti in cui il grading del carcinoma mammario primario è stato dichiarato irrilevante nelle metastasi epatiche.
Lo stato dei recettori ormonali del carcinoma mammario primario sembra essere rilevante in alcuni studi, mentre altri autori lo rifiutano. Purtroppo, non possiamo rispondere a questa domanda per il nostro gruppo di studio. I nostri dati limitati a questo punto derivano dal trattamento del cancro al seno primario in diverse istituzioni e da un intervallo tra la chirurgia primaria e la chirurgia epatica fino a 17 anni. Anche se la sopravvivenza delle pazienti con metastasi al fegato del cancro al seno è influenzata dal sottotipo di cancro al seno, con il più breve per le pazienti con cancro al seno triplo negativo, lo stato del recettore del cancro al seno primario non è necessariamente lo stesso nelle metastasi. La conversione recettoriale è relativamente poco comune, ma si verifica soprattutto nelle metastasi al fegato. Lo stato recettoriale delle pazienti con cancro al seno che sviluppano metastasi al fegato non è quindi un buon indicatore per selezionare le candidate alla resezione epatica. Inoltre, esistono diversi modelli di espressione con diversi fenotipi immunoistochimici a seconda del sito di metastasi del cancro al seno. D’altra parte, i sottotipi biologici del cancro al seno hanno la tendenza a dare origine a metastasi a distanza in determinati siti del corpo.
Il numero di metastasi ha dimostrato di essere un fattore prognosticamente rilevante nel nostro studio. I rapporti sull’influenza del numero e delle dimensioni delle metastasi sono controversi. L’estensione della resezione e la deviazione intraoperatoria della distribuzione delle metastasi non avevano alcuna rilevanza prognostica nei nostri pazienti se la resezione era possibile. Alcuni riferimenti affermano l’esatto contrario per quanto riguarda l’estensione della resezione per la chirurgia colorettale. La trasfusione di sangue perioperatoria non aveva alcuna importanza prognostica nel nostro studio e anche in un altro studio.
Se una storia di recidiva locale non ha fatto alcuna differenza nella prognosi dei nostri pazienti in conformità con uno studio precedente, è stato anche dimostrato che è derogatoria per la prognosi. Ci sono, tuttavia, sottogruppi di pazienti con recidiva locale del cancro al seno con una prognosi più favorevole, in modo che una selezione di pazienti nel presente studio è probabile. Nel complesso, i tassi di sopravvivenza a 3 e 5 anni dei pazienti con recidiva locale sono 67 e 42%, rispettivamente, e il 57% di questi pazienti sviluppa metastasi. Contrariamente ai risultati del nostro studio, la recidiva di metastasi al fegato è stata descritta come un fattore prognostico negativo in precedenza.
Un problema generale in tutti gli studi che trattano questo argomento è la disomogeneità e i piccoli gruppi di studio che limitano i messaggi forti come nei nostri risultati. Diverse biologie tumorali dei tumori sottostanti, diverse storie mediche e intervalli di tempo tra il tumore al seno primario e le metastasi al fegato, compresa la variazione del precedente trattamento endocrino e della chemioterapia, e diversi approcci chirurgici portano a un’inevitabile disomogeneità. Ci sono studi che affermano che la risposta alla chemioterapia prima della metastasectomia è il principale fattore prognostico che definisce un esito favorevole. La percentuale di pazienti con resezioni R1/2 varia nei riferimenti. In uno studio con un’alta percentuale di questi pazienti è stato dichiarato fino al 33% di recidiva delle metastasi epatiche. Il problema sopra menzionato con popolazioni di studio disomogenee e piccole progredisce ulteriormente quando si prendono in considerazione trattamenti alternativi come la chemioembolizzazione transarteriosa e l’ablazione a radiofrequenza.
In un dibattito in corso, il cancro al seno è solitamente considerato come una malattia sistemica, il che spiega la posizione riservata di ginecologi e oncologi riguardo a un trattamento locale. Il miglioramento dei tassi di sopravvivenza di pazienti selezionati dopo la resezione di metastasi epatiche isolate del cancro al seno rispetto alla sola chemioterapia raccomanda questa linea di trattamento. In combinazione con il trattamento adiuvante dopo la resezione epatica, i risultati sono paragonabili a quelli riscontrati nelle metastasi epatiche del cancro colorettale. In questo contesto, è importante ricordare che il tasso medio di sopravvivenza dei pazienti con metastasi epatiche del cancro al seno è di 6-14 mesi. È quindi nostra opinione che nei casi di sospetta recidiva del cancro al seno, una nuova stadiazione dovrebbe concentrarsi sul fegato, considerando che ci si può aspettare una recidiva del tumore e che potrebbe essere indicato un trattamento chirurgico.
I risultati di questo studio mostrano che un gruppo selezionato di pazienti con metastasi epatiche isolate di cancro al seno beneficia della resezione chirurgica completa. Questo beneficio è stato ottenuto con un basso tasso di morbilità e nessuna mortalità. Oltre a questo sono stati identificati diversi fattori prognostici. A nostra conoscenza, il grading del tumore al seno primario si dimostra per la prima volta un forte fattore prognostico nelle metastasi epatiche isolate.
5. Conclusione
La resezione delle metastasi epatiche del cancro al seno è fattibile e sicura in pazienti selezionate. Nel nostro gruppo di studio abbiamo potuto trovare diversi fattori prognostici pre e intraoperatori per un esito favorevole. Alcuni di questi sono concomitanti e altri contrari a quelli indicati in precedenza, ma il raggiungimento della resezione R0 è l’unico fattore prognostico coerente ben documentato. Non ci sono limiti specifici per quanto riguarda il numero e le dimensioni delle metastasi epatiche del cancro al seno o le caratteristiche del cancro al seno primario prese in considerazione se la resezione R0 sembra raggiungibile. La resezione epatica dovrebbe far parte di un trattamento multimodale di pazienti selezionate con metastasi epatiche da carcinoma mammario a causa di un risultato migliore rispetto alle pazienti con la sola chemioterapia, nonostante il fatto che una valutazione prospettica randomizzata sia ancora in sospeso. L’ormone e/o la chemioterapia neoadiuvante e adiuvante dovrebbero essere discussi nel contesto di un’operazione pianificata per un ulteriore miglioramento del risultato.
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.
Contributo degli autori
Malte Weinrich e Christel Weiß hanno contribuito ugualmente a questo lavoro.
Riconoscimenti
Gli autori ringraziano la signora B. Kopp (Dipartimento di chirurgia generale, viscerale, vascolare e pediatrica, Ospedale Universitario del Saarland, Homburg/Saar, Germania) per l’aggiornamento della banca dati del fegato.